综述：羟氯喹作为原发性抗磷脂综合征继发性血栓形成预防的辅助治疗：一项系统评价和荟萃分析

《Rheumatology and Therapy》：Hydroxychloroquine as an Adjunct Therapy for Secondary Thrombosis Prevention in Primary Antiphospholipid Syndrome: A Systematic Review and Meta-analysis

　　摘要
引言
尽管长期使用抗凝药物，原发性抗磷脂综合征（PAPS）患者仍然面临较高的血栓复发风险。羟氯喹（HCQ）在系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征的实验模型中显示出抗血栓和免疫调节作用，但其在治疗血栓性PAPS中的作用尚未完全明确。本研究旨在系统回顾并定量整合现有临床证据，评估羟氯喹作为非妊娠期PAPS患者继发性血栓预防辅助疗法的有效性。

方法
根据PRISMA 2020指南，从开始至2026年3月对PubMed/MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Scopus进行了系统性检索。符合条件的研究包括比较HCQ加标准抗凝治疗与单独标准治疗的成人血栓性PAPS患者。排除了妊娠相关PAPS、系统性红斑狼疮相关PAPS和初级预防研究。主要终点为动脉或静脉血栓复发。首先进行了定性总结，随后使用基于事件时间或发生率的效应估计值进行了探索性随机效应meta分析。

结果
三项研究符合纳入标准，共纳入164名血栓性PAPS患者（82名接受HCQ治疗，82名接受对照治疗），累计随访时间为约380患者年。在所有研究中，HCQ辅助治疗均与较低的血栓复发率相关。绝对风险降低范围从30%到100%，具体取决于研究设计和随访时长。荟萃分析显示相对风险降低了约65-70%，相应的风险比约为0.33，支持HCQ的疗效。未报告重大出血或严重不良事件的增加。

结论
在非妊娠期血栓性PAPS患者中，HCQ辅助治疗与标准抗凝治疗结合使用时，可显著降低血栓复发事件的发生率。尽管基于的证据有限且研究规模较小，但观察到的效果的一致性和显著性支持进一步开展大样本随机试验，并表明HCQ可能是一种合理的辅助治疗策略，尤其是对于某些高风险PAPS患者。

引言
尽管长期使用抗凝药物，原发性抗磷脂综合征（PAPS）患者仍然面临较高的血栓复发风险。羟氯喹（HCQ）在系统性红斑狼疮和抗磷脂综合征的实验模型中显示出抗血栓和免疫调节作用，但其在治疗血栓性PAPS中的作用尚未完全明确。本研究旨在系统回顾并定量整合现有临床证据，评估羟氯喹作为非妊娠期PAPS患者继发性血栓预防辅助疗法的有效性。

方法
根据PRISMA 2020指南，从开始至2026年3月对PubMed/MEDLINE、EMBASE、Web of Science和Scopus进行了系统性检索。符合条件的研究包括比较HCQ加标准抗凝治疗与单独标准治疗的成人血栓性PAPS患者。排除了妊娠相关PAPS、系统性红斑狼疮相关PAPS和初级预防研究。主要终点为动脉或静脉血栓复发。首先进行了定性总结，随后使用基于事件时间或发生率的效应估计值进行了探索性随机效应meta分析。

结果
三项研究符合纳入标准，共纳入164名血栓性PAPS患者（82名接受HCQ治疗，82名接受对照治疗），累计随访时间为约380患者年。在所有研究中，HCQ辅助治疗均与较低的血栓复发率相关。绝对风险降低范围从30%到100%，具体取决于研究设计和随访时长。荟萃分析显示相对风险降低了约65-70%，相应的风险比约为0.33，支持HCQ的疗效。未报告重大出血或严重不良事件的增加。

结论
在非妊娠期血栓性PAPS患者中，HCQ辅助治疗与标准抗凝治疗结合使用时，可显著降低血栓复发事件的发生率。尽管基于的证据有限且研究规模较小，但观察到的效果的一致性和显著性支持进一步开展大样本随机试验，并表明HCQ可能是一种合理的辅助治疗策略，尤其是对于某些高风险PAPS患者。

关键总结点
- 原发性抗磷脂综合征（PAPS）患者尽管长期使用抗凝药物，仍面临较高的血栓复发风险，这突显了需要额外的治疗策略。
- 羟氯喹（HCQ）具有生物学上的抗血栓效应，包括干扰抗磷脂抗体的结合、减少血小板活化以及调节内皮和补体通路。
- 在这项系统回顾和探索性meta分析中（共164名患者），HCQ加标准抗凝治疗与单独标准治疗相比，一致显示出较低的血栓复发率。
- 荟萃分析显示血栓复发相对风险降低了约65-70%（总结风险比约为0.33），且未增加重大出血或严重不良事件。
- 尽管基于的证据有限且研究规模较小，但观察到的效果的一致性和强大的机制基础支持进一步开展随机试验，并表明HCQ可能是对高风险PAPS患者（特别是那些尽管使用标准抗凝药物仍发生动脉血栓或反复血栓的患者）的有希望的辅助治疗策略。

引言
原发性抗磷脂综合征（PAPS）是一种自身免疫性血栓性疾病，其特征是在持续存在抗磷脂抗体（aPL）的情况下发生动脉和/或静脉血栓，而不存在系统性红斑狼疮（SLE）或其他系统性自身免疫疾病[1]。临床上，PAPS包括不同的表型，如血栓性PAPS（tAPS）和妊娠相关PAPS（OAPS），它们在病理生理、临床表现和管理策略上存在差异。本研究重点关注血栓性PAPS。尽管长期使用维生素K拮抗剂进行抗凝治疗，血栓性PAPS患者仍面临较高的血栓复发风险，在观察性队列中5年的累计复发率接近20%[2]。
羟氯喹（HCQ）是一种4-氨基喹啉类抗疟疾药物，常用于SLE，由于其多方面的抗血栓和免疫调节作用而被认为是PAPS的潜在辅助疗法。实验研究表明，HCQ可以干扰aPL-β2-糖蛋白I复合物与磷脂表面的结合，逆转aPL诱导的血栓形成，减少血小板活化，下调内皮组织因子表达，调节补体活化并改善内皮功能[3,4,5]。在SLE患者中，长期使用HCQ与首次和再次血栓事件的风险降低有关，尤其是在那些aPL持续阳性的患者中[6, 7]。
相比之下，支持HCQ在独立于SLE的PAPS中使用的证据有限且评估不够系统。在过去十年中，少数临床研究评估了HCQ作为血栓性PAPS患者继发性血栓预防的辅助疗法。这些研究包括一项试点随机对照试验、一项倾向评分匹配的队列研究和一项小型前瞻性非随机研究，均表明接受HCQ的患者血栓复发率较低[8,9,10]。然而，之前的研究并未区分血栓性PAPS和妊娠相关PAPS，且迄今为止还没有专门针对非妊娠期血栓性PAPS患者的系统回顾和定量分析。
鉴于这一空白，我们进行了文献系统回顾，以评估羟氯喹作为成人原发性抗磷脂综合征患者继发性血栓预防辅助疗法的临床证据，排除了妊娠相关PAPS和妊娠相关结果。通过将纳入范围限制在非妊娠期血栓性PAPS患者，我们旨在确保人群的临床同质性，并更精确地估计HCQ的疗效。

方法
这项系统回顾和meta分析遵循PRISMA 2020指南[11]进行。研究选择过程如图1所示。目的是评估羟氯喹（HCQ）作为标准抗凝治疗辅助疗法对非妊娠期原发性抗磷脂综合征（PAPS）患者血栓复发事件的影响。

图1
研究选择过程的PRISMA 2020流程图。

文献检索和研究选择
我们在PubMed/MEDLINE、EMBASE、Web of Science（核心集合）和Scopus中进行了全面的电子文献检索，时间范围从开始至2026年3月。每个数据库的详细检索策略见补充材料1。未设置语言限制。手动筛选相关原始文章和叙述性综述的参考列表以确定其他符合条件的研究。符合条件的研究包括根据公认分类标准诊断为原发性抗磷脂综合征的成人患者（≥18岁），并有明确的动脉和/或静脉血栓病史，并且比较了HCQ加标准抗凝治疗与单独标准抗凝治疗。排除了专门针对妊娠相关PAPS或妊娠相关结果的研究，以及未报告明确可提取的PAPS亚组的患者纳入的系统性红斑狼疮研究。病例报告、未受控制的病例系列、综述和仅涉及机制学研究但不包含临床血栓结果的研究也被排除。

结果
主要终点为随访期间客观确认的动脉或静脉血栓复发。次要结果包括单独报告动脉和静脉血栓复发情况、抗磷脂抗体滴度随时间的变化、出血事件以及所有原因的死亡率（如有数据）。

数据提取
对于每项纳入的研究，提取了研究设计、国家、样本量、患者人口统计学特征、指标血栓事件的特征、抗磷脂抗体谱型、抗凝治疗的类型和强度、羟氯喹剂量、结果评估前的使用时间、依从性监测（如有）、随访时间以及血栓结果等数据。在报告时，提取了事件时间数据、发生率以及风险比（HR）或发生率比等效应指标。当存在多个效应指标时，优先选择调整后的事件时间估计值。当原始研究中相关数据缺失或不完整时，这些数据未被插补，而是报告为不可用。这些局限性在定性总结中明确指出，并作为潜在的不确定性来源进行了讨论。

偏倚风险评估
偏倚风险由两名独立审稿人独立评估。随机对照试验使用Cochrane偏倚风险2（RoB 2）工具进行评估，而观察性研究使用Newcastle–Ottawa量表进行评估。偏倚风险评估的结构化总结见补充表S1，叙述性描述见补充材料2。

数据合成和统计分析
首先进行了定性总结，总结了研究特征和临床结果。由于各研究之间的血栓结果数据具有可比性，因此进行了探索性定量合成（meta分析）。
效应指标使用随机效应模型（DerSimonian–Laird）进行汇总，以考虑预期的临床和方法学异质性。当研究报告了血栓复发的风险比时，这些风险比直接在对数尺度上进行了汇总。当只有发生率数据时，推导出相对风险估计值，并在汇总之前转换为对数效应大小。所有汇总估计值均附带95%的置信区间。
统计异质性通过I2统计量进行定性和定量评估，大约25%、50%和75%的值分别代表低、中和高度异质性。由于纳入的研究数量较少（n=3），未进行亚组分析和发表偏倚的正式检验（例如漏斗图），因此meta分析被认为是假设生成的。因此，应谨慎解释结果，特别是考虑到潜在的异质性和研究间报告的不完整性。
所有分析仅关注非妊娠期原发性抗磷脂综合征患者的继发性血栓预防，以最小化临床异质性和避免妊娠相关PAPS或系统性红斑狼疮的混淆。所有统计分析均使用JASP软件（版本0.95.4，荷兰）进行。

伦理指南遵守
本文基于已进行的研究，不包含任何作者参与的人体或动物新研究。

汇总人群的特征
三项临床研究符合纳入标准，共纳入164名成人血栓性原发性抗磷脂综合征（PAPS）患者，其中82名患者除了接受标准抗凝治疗外还接受了羟氯喹（HCQ）治疗[8,9,10]。纳入研究的主要特征见表1。一项是在希腊进行的随机前瞻性试验[8]，一项是从意大利进行的回顾性多中心倾向评分匹配队列[9]，以及一项是从法国进行的前瞻性非随机对照研究[10]。

表1 评估羟氯喹作为非妊娠期原发性抗磷脂综合征患者继发性血栓预防辅助疗法的临床研究

表1显示，所有患者主要为女性（约70-80%），并且都有明确的血栓病史，符合PAPS分类标准。大多数患者的初始事件为静脉血栓栓塞，而动脉血栓所占比例较小但具有临床意义。高风险抗磷脂抗体谱（狼疮抗凝剂阳性和/或双重aPL阳性）较为常见，尽管关于三重阳性的报告存在差异性[8,9,10]。关于同时使用的抗血小板治疗的数据，特别是在动脉血栓患者中，各研究之间的报告不一致，无法进行系统分析。平均或中位随访时间从随机试验的2.6年到前瞻性和回顾性队列的3年不等，所有研究累计随访时间约为380患者年。所有参与者都接受了长期口服抗凝治疗，主要使用维生素K拮抗剂，没有研究将羟氯喹作为单独疗法进行评估。关于羟氯喹剂量、结果评估前的暴露时间以及依从性监测的数据报告存在差异，没有在所有纳入的研究中一致。

**研究层面的结果**

在Kravvariti等人进行的开放标签随机前瞻性试验中，50名血栓性PAPS患者被随机分为两组：一组接受羟氯喹加标准抗凝治疗（n=25），另一组仅接受标准治疗（n=25），平均随访时间为2.6年[8]。羟氯喹组的血栓复发频率显著降低，患者年发生率为0.001次，而对照组为0.007次，这代表了约86%的相对降低。在调整心血管风险因素、既往复发情况、抗磷脂抗体谱和抗凝控制质量的多变量Cox回归分析中，羟氯喹的使用与风险比（HR）为0.09（95% CI 0.01–1.26）相关，显示出强烈的保护作用，尽管统计功效有限[8]。

在Nuri等人进行的多中心回顾性倾向评分匹配队列研究中，57名接受羟氯喹治疗的PAPS患者与57名未接受羟氯喹治疗的对照组进行了纵向随访[9]。在既往有血栓史的患者中，羟氯喹组的年复发率为1.16%，而对照组为1.71%，相对风险降低了约32%。值得注意的是，动脉血栓复发仅发生在对照组，而在羟氯喹治疗组随访期间未观察到动脉事件。同时，羟氯喹暴露与IgG抗心脂质和抗β2-糖蛋白I抗体滴度的显著降低相关，而对照组中的抗体水平基本保持不变[9]。

Schmidt-Tanguy等人的前瞻性非随机研究中，40名静脉血栓性PAPS患者被平均分为两组：一组接受羟氯喹加口服抗凝治疗（n=20），另一组仅接受口服抗凝治疗（n=20），随访时间为3年[10]。对照组发生了6次静脉血栓复发（30%），而羟氯喹治疗组未观察到任何血栓复发，尽管两组的抗凝控制都非常好（治疗范围时间约为98%）。时间至事件分析显示两组之间存在统计学上的显著差异，对数秩p值<0.01，支持羟氯喹的额外治疗效果[10]。一些研究中关于同时使用的治疗（包括抗血小板治疗和抗凝控制强度）的详细信息报告不完整，限制了治疗组之间的细致比较。

**定量综合（荟萃分析）**

使用每项研究中报告的时间至事件或基于事件的效应估计值进行了随机效应荟萃分析。由于研究数量较少（n=3），该分析被视为探索性的和假设生成的。总体而言，辅助使用羟氯喹治疗与标准抗凝治疗相比，可显著减少血栓复发事件。综合效应相当于约65-70%的相对风险降低，汇总效应估计值为约0.33（随机效应模型）。研究间异质性低至中等，与所有纳入研究中的效应方向一致。没有研究报告羟氯喹导致重大出血或严重不良事件的风险增加。在唯一报告出血结果的研究中，两组之间的轻微出血率相似[10]。由于研究数量有限，未进行漏斗图分析和正式的出版偏倚统计评估。此外，在解释汇总估计值时，应考虑研究数量少以及治疗相关变量（包括羟氯喹暴露特征和同时使用的治疗）报告不完整的问题。

**主要结果总结**

在仅限于非妊娠期血栓性原发性抗磷脂综合征患者的随机和观察性证据中，辅助使用羟氯喹可一致降低标准抗凝治疗后的血栓复发风险。绝对风险降低在随访时间较长的研究中最为明显，对于动脉血栓事件的保护作用尤为显著。尽管受到样本量小和事件数量少的限制，但所有研究中的绝对事件数据、发病率和时间至事件分析的结果一致表明，羟氯喹在二级预防中具有临床意义的抗凝效果。然而，鉴于样本量有限、报告的异质性以及关键治疗变量数据的不完整，这些发现应谨慎解读。

**讨论**

在这项仅限于非妊娠期血栓性原发性抗磷脂综合征患者的系统评价和荟萃分析中，我们首次提供了专门关注羟氯喹（HCQ）作为二级预防辅助疗法作用的定量综合分析。通过采用严格和“纯粹”的纳入策略——排除了产科APS、系统性红斑狼疮相关疾病和一级预防队列——我们旨在最小化临床异质性，并在明确的血栓性PAPS人群中分离出HCQ的效果。尽管可用研究数量有限，但这些发现一致表明，当羟氯喹与标准抗凝治疗联合使用时，可显著减少血栓复发事件[8,9,10]。在所有纳入的研究中，HCQ暴露与血栓复发率的绝对和相对降低相关。在Kravvariti等人的随机试点试验中，使用羟氯喹导致血栓发生率降低了约85-90%，多变量调整后的风险比强烈支持HCQ，尽管由于统计功效有限，置信区间较宽[8]。观察数据也证实了这一效应：Nuri等人进行的倾向评分匹配队列显示年复发率较低，特别是羟氯喹治疗组完全没有动脉血栓复发，考虑到历史上动脉APS事件的预后较差，这一发现尤为重要[9]。同样，在Schmidt-Tanguy等人的前瞻性非随机研究中，对照组发生了6次静脉血栓复发，而羟氯喹组在3年随访期间没有复发，尽管两组的抗凝控制都非常好[10]。在随机效应荟萃分析中，这些一致的结果转化为总体相对风险降低约65-70%，相当于风险比约为0.33。重要的是，异质性低至中等，反映了所有研究中的效应方向一致。虽然荟萃分析必须视为探索性的，但观察到的益处幅度在临床上是相关的，但由于现有证据的局限性以及APS队列中报告的复发风险持续存在，应谨慎解读。

这些发现的生物学合理性得到了机制和转化证据的支持。羟氯喹直接干扰抗磷脂抗体-β2-糖蛋白I复合物与磷脂表面的结合，从而削弱了APS相关血栓形成的关键启动步骤[4]。此外，羟氯喹可以减少血小板活化，下调内皮组织因子表达，调节补体活化并改善内皮功能，共同针对APS病理生理学的多个血栓炎症途径[3,5]。这些多效作用使羟氯喹区别于传统的抗凝剂，并为其作为辅助疗法而不是替代抗凝疗法提供了强有力的理由。系统性红斑狼疮的临床经验进一步证实了这些发现。多项观察性研究表明，长期使用抗疟疾药物可以减少SLE患者的初次和复发血栓事件，尤其是在那些具有持续抗磷脂抗体的患者中[6,7]。本分析表明，这种保护作用不仅仅是狼疮疾病控制的替代指标，也可能适用于原发性APS患者，与系统性自身免疫无关。这一区别至关重要，因为从SLE到PAPS的治疗推论经常因免疫病理学的差异而受到质疑。从临床角度来看，羟氯喹是血栓性APS的一个有吸引力的辅助策略。该药物在风湿病学中有着长期的安全记录，当适当监测时严重不良事件发生率低，与抗凝剂的相互作用小，成本低。相比之下，其他降低复发风险的方法（如增强抗凝或结合抗血小板药物）与增加出血风险和有限的增量益处相关。在任何纳入的研究中，都没有发现羟氯喹导致的出血信号，进一步支持其有利的风险-收益比[8,9,10]。

某些血栓性PAPS亚组患者可能从辅助使用羟氯喹治疗中获益更多。这些患者可能包括具有高风险抗磷脂抗体谱（例如，狼疮抗凝剂阳性或多重抗体阳性）的患者、发生动脉血栓事件的患者以及在抗凝治疗范围内仍有复发的患者。然而，这些考虑仍然属于假设生成，鉴于证据基础有限，应谨慎解读。此外，在考虑APS的其他推荐的辅助预防策略时也应考虑羟氯喹。他汀类药物因其抗炎和调节内皮的作用而被研究，但临床证据仍然有限且不一致。免疫调节方法（包括利妥昔单抗）主要在难治性或不符合标准的APS表现中进行了探索，但其在血栓预防中的作用仍不清楚。直接口服抗凝剂（DOACs）最初被认为是维生素K拮抗剂的吸引人替代品，但目前不推荐用于高风险APS患者，特别是那些具有三重阳性的患者，因为它们增加了血栓复发的风险。在这种情况下，羟氯喹可能是一个更安全且生物学上合理的辅助选项。

另外，关于羟氯喹剂量、暴露时间和依从性的报告变异性，以及抗血小板药物等同时使用的治疗数据的不完整性，进一步限制了得出关于最佳治疗策略的明确结论的能力。

**局限性**

目前分析的发现应考虑到某些重要限制。首先，现有证据的数量有限，仅包括三项研究，且患者和血栓事件数量较少。只有一项研究是随机对照试验，由于样本量不足，无法得出明确结论。尽管通过倾向评分匹配等方法加强了观察性研究，但仍可能受到混杂因素的影响。其次，报告的效应指标的异质性和事件级数据的不充分报告限制了定量综合的准确性，迫使我们采用探索性的荟萃分析方法。第三，研究中动脉和静脉血栓栓塞事件的报告不一致，这阻止了我们进行高质量的亚组分析。最后，由于所有研究都在欧洲队列中进行，因此需要进一步确认这些发现对其他人群的普遍性。

**结论**

尽管存在这些限制，本综述中呈现的随机和观察性证据支持羟氯喹在非妊娠期血栓性原发性抗磷脂综合征患者的二级预防中的临床相关抗凝效果。研究之间效应的一致性、风险降低的程度以及强有力的生物学依据共同证明了在充分有力的随机对照试验中进一步研究的必要性。然而，鉴于研究数量有限、样本量小和潜在的混杂因素，这些发现应谨慎解读。在这些数据可用之前，羟氯喹可以考虑作为选定的高风险PAPS患者的潜在辅助疗法，特别是那些尽管进行了最佳抗凝治疗但仍发生动脉事件或复发的患者。