儿童颅部放射治疗后出现的感音神经性听力损失：一项关于剂量学和临床风险因素的多中心分析

《Supportive Care in Cancer》：Sensorineural hearing loss after pediatric cranial radiotherapy: a multicenter analysis of dosimetric and clinical risk factors

　　摘要
**背景**
目前尚无多中心研究在真实世界环境中验证儿童脑肿瘤患者听力保护所需的耳蜗剂量限制。尽管PENTEC综述提出了35 Gy的平均耳蜗剂量阈值，但来自不同多中心儿童队列的支持证据仍然有限。

**目的**
通过全国性的多中心队列，评估儿童颅脑放疗后感觉神经性听力损失（SNHL）的剂量学、治疗学和临床风险因素，特别关注验证35 Gy平均耳蜗剂量阈值的临床相关性。

**方法**
我们回顾性分析了2014年至2024年间在四个法国儿科放疗中心接受颅脑放疗的88名儿童的数据，这些中心参与了全国性的PediaRT登记系统。所有患者均进行了基线及至少两次放疗后的听力评估，评估依据为Chang耳毒性评分标准，SNHL定义为Chang等级≥1a。我们提取了平均（Dmean）和最小（Dmin）耳蜗剂量，并使用Kaplan–Meier估计法和Cox比例风险模型进行了分析。

**结果**
在中位随访时间为37个月的时间内，17名患者（19.3%）出现了SNHL。多变量分析显示，平均耳蜗剂量≥35 Gy（HR=3.90；95% CI：1.24–12.23；p=0.020）和顺铂暴露（HR=3.85；95% CI：1.40–10.64；p=0.009）均与SNHL独立相关。平均耳蜗剂量≥35 Gy的5年累积发病率率为43.4%，而<35 Gy的为13.1%（p=0.0014）；顺铂暴露组为51.6%，而非顺铂暴露组为12.4%（p<0.001）。二者之间存在显著的单调关系（p=0.0011）。

**结论**
本研究首次在全国性多中心环境中验证了35 Gy平均耳蜗剂量阈值在儿童群体中的适用性，并确定顺铂暴露是一个主要的独立风险因素。这些发现支持在治疗计划中严格限制耳蜗剂量，并对儿童癌症患者的长期听力状况进行系统监测。

**引言**
感觉神经性听力损失（SNHL）是儿童脑肿瘤患者接受颅脑放射治疗（RT）后常见的晚期效应，尤其是与顺铂为基础的化疗联合使用时。儿童患者更容易遭受听力损伤，治疗时年龄越小以及耳蜗受到的放射剂量越高，SNHL的风险越大[1,2,3]。鉴于听力在语言发展和神经认知成熟中的关键作用，放射引起的SNHL会对学业成就、社交互动和生活质量产生深远且持久的影响[4,5,6]。耳蜗是一种对放射线敏感的结构，由于其靠近后颅窝肿瘤，因此在治疗过程中很难避免对其造成损伤。尽管适形放疗和调强放疗技术有所进步，但耳蜗剂量仍经常超过推荐阈值。最近的“Pediatric Normal Tissue Effects in the Clinic”（PENTEC）综述汇总了超过450例患者的证据，表明平均耳蜗剂量低于35 Gy时SNHL的风险低于5%，但在更高剂量下风险显著增加。这一阈值已被纳入多个儿科放疗计划策略中。

**材料与方法**
我们基于法国国家PediaRT登记系统的数据进行了这项研究，四个法国儿科放疗中心参与了研究：洛林癌症研究所（南锡）、斯特拉斯堡欧洲癌症研究所（斯特拉斯堡）、居里研究所（巴黎）和西部癌症研究所（南特）。符合条件的患者为2014年至2024年间因脑肿瘤接受颅脑放疗的儿童和青少年，基线听力评估时无RT或SNHL病史。纳入标准包括：(i) 有放疗前的听力评估记录；(ii) 至少两次放疗后的听力评估；(iii) 两侧耳蜗的完整剂量学数据。初次治疗后接受再放疗的患者被排除在分析之外。

**治疗特征**
放疗数据来自PediaRT登记系统。各参与中心主要采用现代适形放疗技术，尤其是调强放疗（IMRT）和体积调强弧形放疗（VMAT）。剂量学数据包括总处方剂量、分次次数以及两侧耳蜗的平均（Dmean）、最小（Dmin）和最大（Dmax，对应D2%）剂量（如果有内耳道数据的话）。治疗方案根据肿瘤组织类型和各中心实际操作情况制定，符合 ongoing 的国家或国际临床试验标准。风险器官（OARs）的轮廓绘制遵循当地指南，具体方法由各中心自行决定，反映了临床实践的多样性。所有剂量学参数均转换为1.8 Gy的分次剂量进行比较。

**统计分析**
描述性统计用于总结患者、肿瘤和治疗特征。SNHL的累积发病率通过Kaplan–Meier方法估算。单变量Cox比例风险模型用于识别SNHL发生的预测因素，包括放疗开始时的患者年龄、肿瘤特征、顺铂暴露、耳蜗剂量学参数及中心效应。为了解释可能的过拟合问题，通过逐步选择在多变量Cox模型中进一步评估了显著变量。根据PENTEC综述，平均耳蜗剂量被定义为主要的剂量学变量。对最小（Dmin）和最大（Dmax）耳蜗剂量的分析为探索性分析。在单变量分析中达到统计显著性的变量被选入多变量模型。由于事件数量较少（n=17），为保持每个变量的事件数量比例（EPV=8.5），共限制了两个协变量。我们使用临床显著的SNHL阈值（Chang≥2a）进行了敏感性分析，以评估主要结果的稳健性。所有剂量学分析均以受损更严重的耳蜗为基准进行，符合标准的Chang分级方法，以避免双侧观察结果的统计不独立性。

**结果**
共有88名儿童患者纳入研究，其中62%为男性，38%为女性，放疗开始时的中位年龄为9.5岁（范围：2–17岁）。大多数患者（86%）在放疗开始时年龄超过5岁，仅有7%患者年龄小于3岁。中位随访时间为37个月（范围：4–124个月；IQR：27–63个月）。44名患者（50%）的随访时间超过3年，24名患者（27%）超过5年。最常见的肿瘤类型为髓母细胞瘤（49%），其次是室管膜瘤（19%）和星形细胞瘤（5%）。几乎所有患者（93%）都接受了神经外科手术，45%需要脑脊液分流。27%的患者接受了基于顺铂的化疗。

**讨论**
放疗技术方面，52%的患者采用调强放疗（IMRT）或体积调强弧形放疗（VMAT），10%采用质子放疗（Proton Therapy），3%采用立体定向放疗（Stereotactic Radiotherapy）。整个队列的平均耳蜗剂量为28.0 Gy（标准差±15.9 Gy），40%的患者剂量≥35 Gy。

**结论**
在这项研究中，17名患者（19.3%）在治疗后出现SNHL。多变量分析显示，平均耳蜗剂量≥35 Gy（HR=3.90；95% CI：1.24–12.23；p=0.020）和顺铂暴露（HR=3.85；95% CI：1.40–10.64；p=0.009）与SNHL独立相关。平均耳蜗剂量≥35 Gy的5年累积发病率为43.4%，而<35 Gy的为13.1%（p=0.0014）；顺铂暴露组的 ??率为51.6%，而非顺铂暴露组为12.4%（p<0.001）。耳蜗剂量与SNHL严重程度之间存在显著的正相关关系（p=0.0011）。这些发现支持在治疗计划中严格限制耳蜗剂量，并对儿童癌症患者的长期听力状况进行系统监测。阴影区域代表95%的置信区间。勾选标记表示数据被删失。处于风险中的数字显示在x轴下方。这种关联在事件发生时间分析中得到了进一步证实。根据35 Gy阈值分层的Kaplan–Meier曲线显示，高剂量组的患者保持无感音神经性听力损失（SNHL）的概率显著较低（图2B）。接受≥35 Gy治疗的患者的5年SNHL累积发生率为43.4%（95% CI：15.5–62.0%），而接受<35 Gy治疗的患者的5年SNHL累积发生率为13.1%（95% CI：0.0–25.4%）（p = 0.0014，对数秩检验）。

基于顺铂的化疗对感音神经性听力损失（SNHL）的影响
在这个队列中，基于顺铂的化疗与SNHL的风险显著相关。虽然所有患者中有27%接受了顺铂治疗，但在发展为SNHL的患者中这一比例上升到了65%，而在非SNHL组中仅为18%（p < 0.001）（表2）。图3显示了根据顺铂暴露量分层的Kaplan–Meier曲线。未接受顺铂治疗组的患者保持无SNHL的概率显著更高。在5年时，未接受顺铂治疗患者的SNHL累积发生率为12.4% [95% CI: 2.1–21.6%], 而接受顺铂治疗患者的SNHL累积发生率为51.6% [95% CI: 16.6–71.9%]（p < 0.001，对数秩检验）。

SNHL的严重程度与剂量关系
在最后一次可用的听觉随访中，感音神经性听力损失（SNHL）的严重程度是根据Chang耳毒性分级标准进行评估的。在88名患者中，5名儿童（5.7%）患有轻度SNHL（1a–1b级），而12名患者（13.6%）经历了中度至重度听力损失（≥2a级）。图4A展示了根据最终Chang分级标准的平均耳蜗剂量分布。观察到一个趋势：耳蜗剂量增加时，SNHL的严重程度也增加。Chang分级较高的患者倾向于接受更高的平均耳蜗剂量。这一观察结果通过非参数的Jonckheere–Terpstra检验得到证实，该检验显示耳蜗剂量与SNHL严重程度之间存在显著的单调趋势（JT = 971，p = 0.0011）。这些结果不仅支持SNHL发生的剂量-反应关系，也支持其临床严重程度的关系。

最后一次随访时平均耳蜗剂量与SNHL严重程度之间的关系。
(A) 根据最终Chang耳毒性分级，在88名儿童患者中的平均耳蜗剂量。观察到随着听力损失严重程度的增加，剂量呈现单调递增趋势，并通过Jonckheere–Terpstra检验得到确认（p = 0.0011）。
(B) 患有轻度SNHL（1a–1b级）的患者与患有中度至重度SNHL（≥2a级）的患者之间的平均耳蜗剂量比较。尽管中度/重度组的耳蜗剂量倾向于更高，但差异在统计上并不显著（p = 0.56，Wilcoxon秩和检验）。

当SNHL病例被分为轻度（1a–1b级）和中度/重度（≥2a级）时，中度/重度组的平均耳蜗剂量倾向于更高（见图4B）。然而，这种差异在统计上并不显著（p = 0.56，Wilcoxon秩和检验）。

为了评估耳蜗剂量和顺铂暴露对SNHL风险的独立贡献，进行了一个包括这两个变量的多变量Cox回归模型（见表3）。调整后，这两个变量仍然与SNHL的发生显著相关。接受平均耳蜗剂量≥35 Gy的患者发展成SNHL的风险是接受<35 Gy患者的3.9倍（HR = 3.90；95% CI：1.24–12.23；p = 0.020）。同样，接受基于顺铂的化疗的患者风险增加了3.85倍（HR = 3.85；95% CI：1.40–10.64；p = 0.009）。该模型表现出良好的区分性能，一致性指数为0.728。

为了研究耳蜗剂量和顺铂暴露对SNHL风险的影响是加性的还是协同的，在Cox回归模型中添加了一个乘法交互项（Dmean ≥ 35 Gy × cisplatin）。交互项在统计上并不显著（HR = 0.22；95% CI：0.02–2.77；p = 0.24），并且比较有无交互项的模型之间的似然比检验确认了没有显著的交互作用（LR = 1.53，p = 0.22）。这些结果表明，耳蜗照射和顺铂对SNHL风险的影响是加性的而非协同的。结合暴露组的SNHL发生率从2.5%（Dmean < 35 Gy，无顺铂）到72.7%（Dmean ≥ 35 Gy伴有顺铂）不等，这说明了这两个风险因素的累积效应（图5）。

按平均耳蜗剂量和顺铂暴露分层的分组无SNHL生存情况。Kaplan–Meier曲线显示了根据四个风险组（平均耳蜗剂量<35 Gy vs. ≥35 Gy和顺铂暴露（是 vs. 否）保持无感音神经性听力损失（SNHL）的概率。5年SNHL的累积发生率从最低风险组（Dmean < 35 Gy，无顺铂；n = 40）的4.5%到最高风险组（Dmean ≥ 35 Gy，有顺铂；n = 11）的58.9%不等，这与耳蜗照射和顺铂对听力损失风险的加性效应一致（交互项p = 0.24）。全局对数秩检验在统计上显著（p = 0.0002）。勾选标记表示数据被删失。处于风险中的数字显示在x轴下方。

最小耳蜗剂量对SNHL风险的影响
与未发展为SNHL的患者相比，发展为SNHL的患者最小耳蜗剂量（Dmin）显著更高（中位数37.0 Gy vs. 24.7 Gy，p = 0.001，Wilcoxon秩和检验）（图6A）。根据Cohen-Cutler等人的研究结果选定的20 Gy阈值进行的Kaplan–Meier分析确认，≥20 Gy组的患者保持无SNHL的概率显著较低（p = 0.014，对数秩检验）（图6B）。

单变量Cox回归显示，作为连续变量（HR = 1.06每Gy；95% CI：1.02–1.11；p = 0.006）和分类变量（≥20 Gy vs. <20 Gy；HR = 8.29；95% CI：1.10–62.6；p = 0.04），Dmin与SNHL风险显著相关。在调整顺铂暴露后的多变量分析中，Dmin显示出显著趋势（HR = 6.77；95% CI：0.89–51.5；p = 0.065），而顺铂仍然与SNHL独立相关（HR = 4.35；95% CI：1.60–11.8；p = 0.004）（表4）。

这些发现具有几个直接的临床意义。首先，在儿童脑肿瘤治疗计划中，应优先将平均耳蜗剂量保持在35 Gy以下。其次，治疗相关的听力损失应被视为一个可改变的长期结果，而不仅仅是不可避免的晚期效应：将耳蜗剂量意识和化疗暴露纳入生存计划中，可以帮助儿科团队调整随访强度并尽早启动支持性干预。系统的、长期的听觉监测至关重要，特别是在高风险患者中。早期发现SNHL可以及时进行干预，包括使用助听器和康复支持，以减轻对语言习得、学校教育和心理社会发展的影响。在这种情况下，家长咨询起着关键作用：向家庭宣传重复听力测试的重要性可以提高他们对监测协议的遵守程度，并在必要时促进儿童早期接受助听器，从而支持他们在癌症治疗期间和之后的发展。应向家长保证，早期识别听力损失可以有效地进行干预，包括使用现代助听器和教育支持，这些措施可以显著减轻耳毒性对儿童日常生活、语言发展和学业成绩的影响。

关于耳保护策略，硫代硫酸钠（STS）已被证明是最有前景的剂型。三期ACCL0431试验[11, 12]表明，延迟给予STS可将儿童各种类型癌症患者中由顺铂引起的听力损失的累积发生率降低约50%，这促使FDA批准将其用于局部、非转移性实体瘤的儿科患者。然而，目前对于STS可能干扰顺铂疗效的担忧限制了其在广泛性疾病患者中的使用。正在进行的ACNS2031试验（ClinicalTrials.gov NCT05382338）专门评估STS在髓母细胞瘤患儿中的效果，这一群体特别容易受到放疗和顺铂联合治疗的耳毒性影响。这项试验的结果将对于确定STS是否可以安全地纳入特定患者的治疗方案至关重要。

本研究的优势包括其多中心设计，涉及四个法国中心，使用了全国性的前瞻性PediaRT登记系统，并严格收集了剂量学和听觉数据。我们队列中肿瘤类型、治疗技术和机构实践的多样性反映了儿科肿瘤学中的异质性，增强了我们发现的可推广性。然而，必须承认几个限制。首先，SNHL事件的数量（n = 17）相对较少，这限制了多变量分析的能力。尽管一致性指数（C-index = 0.73）表明区分性能良好，但事件与变量之间的比率（8.5）低于通常引用的10这一阈值。为了评估我们研究结果的稳健性，我们进行了一项敏感性分析，使用了具有临床意义的感音神经性听力损失（SNHL）阈值（Chang ≥ 2a）：耳蜗剂量和顺铂暴露量均与听力损失风险增加有关，但由于统计功效较低，前者未能达到统计学显著性（p = 0.07），而顺铂暴露量仍然具有高度显著性（风险比 HR = 6.21；p = 0.007）。Kaplan–Meier 分析证实，接受顺铂治疗的患者以及 Dmean ≥ 35 Gy 的患者中，Chang ≥ 2a 听力损失的发病率显著更高（对数秩检验 p = 0.0002；Dmean ≥ 35 Gy 组的对数秩检验 p = 0.008）（见补充表 S1）。其次，顺铂暴露量被记录为一个二元变量，没有提供关于累积剂量、治疗周期数或与放疗相对时序的信息。这种简化可能会低估顺铂耳毒性的剂量依赖性。同样，尽管卡铂也具有公认的耳毒性潜力（尽管发生频率较低 [13]，但在此研究中并未对其进行评估。第三，听力测定仅限于常规频率范围（0.5–8 kHz），而 Chang 评分标准将 6–12 kHz 区段定义为 1a 级听力损失。由于所有研究机构均未系统地进行高频听力测定，因此早期 SNHL 的发病率可能被低估了。这一局限性凸显了在未来的儿童听力学检测方案中纳入高频测试（≥ 12 kHz）的重要性，因为这些频率对幼儿的语言发展尤为重要。第四，听力结果的评估使用的是 Chang 耳毒性评分标准，而非较新的 SIOP Boston 评分标准。选择 Chang 评分标准是因为其对高频听力损失的敏感性较好，并且与我们之前在单一中心的的研究结果一致。然而，我们认识到 SIOP 评分标准已成为铂类药物治疗相关耳毒性试验中的首选标准，可能会促进各研究之间的更广泛比较。第五，虽然 27% 的患者的随访时间超过了 5 年，但中位随访时间为 37 个月，这可能不足以捕捉到所有晚发性 SNHL 病例。在 17 名出现 SNHL 的患者中，诊断的中位时间为 34.8 个月（范围：4–101 个月）；其中 8 人在 3 年后被诊断出 SNHL，3 人在 5 年后被诊断。此外，35 名被纳入统计分析的患者随访时间少于 3 年，这表明 SNHL 的实际累积发病率可能高于报告值，因此需要开展长期随访研究。最后，多变量模型中未纳入肿瘤类型因素，因为不同肿瘤类型的耳蜗剂量分布存在显著差异（p < 0.0001），髓母细胞瘤患者接受的耳蜗剂量更高且顺铂使用更频繁。然而，将肿瘤类型加入 Cox 模型后，其本身与 SNHL 无独立关联（p = 0.58），这表明肿瘤类型的影响是通过耳蜗剂量和化疗暴露来实现的，而非独立的危险因素。

**结论**：接受颅脑放疗的儿童中，感音神经性听力损失仍是一个重要的晚期并发症，尤其是在接受基于顺铂的化疗或较高耳蜗放射剂量的患儿中。这项多中心研究证实了平均耳蜗剂量 35 Gy 的临床意义，并强调了系统性、长期听力监测的关键作用。应优先进行早期发现和听力障碍的管理，以尽量减少儿童癌症患者的神经认知功能和生活质量受到的影响。