《Targeted Oncology》：Indirect Comparison of the Efficacy of Pembrolizumab Versus Nivolumab as Adjuvant Options for Stage IIB/IIC Melanoma
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背景：辅助抗程序性死亡受体1（PD-1）治疗可改善复发高风险的可切除IIB/IIC期黑色素瘤患者的预后，但目前尚无随机头对头试验直接比较帕博利珠单抗与纳武利尤单抗的疗效。目的：本研究旨在通过间接治疗比较（ITC）评估两种药物作为可切除IIB/IIC期黑色素瘤辅
背景：辅助抗程序性死亡受体1（PD-1）治疗可改善复发高风险的可切除IIB/IIC期黑色素瘤患者的预后，但目前尚无随机头对头试验直接比较帕博利珠单抗与纳武利尤单抗的疗效。目的：本研究旨在通过间接治疗比较（ITC）评估两种药物作为可切除IIB/IIC期黑色素瘤辅助治疗的疗效差异。患者与方法：采用锚定Bucher ITC方法，关联KEYNOTE-716与CheckMate-76K两项试验的结果，主要分析采用最新随访的风险比（HR），次要分析基于原始试验发表数据。结果：ITC显示帕博利珠单抗与纳武利尤单抗的无复发生存期（RFS；HR 0.97，95%置信区间[CI] 0.69–1.35）及远处转移-free生存期（DMFS；HR 0.81，95% CI 0.54–1.21）均无统计学显著差异。RFS亚组分析同样无显著性：IIB期HR 0.97，95% CI 0.62–1.50；IIC期HR 1.00，95% CI 0.61–1.65；年龄<65岁HR 1.20，95% CI 0.76–1.89；年龄≥65岁HR 0.77，95% CI 0.47–1.25。基于原始试验发表数据的次要分析得到无统计学显著性的估计值，数值上倾向于纳武利尤单抗，其中RFS HR 1.48（95% CI 0.98–2.23），DMFS HR 1.26（95% CI 0.74–2.13）。结论：本ITC表明在可切除IIB/IIC期黑色素瘤中，帕博利珠单抗与纳武利尤单抗的RFS与DMFS无统计学显著差异，亚组分析结果一致为阴性。更长随访削弱了早期数值趋势，效应估计值趋近于1。
该研究发表于《Targeted Oncology》，针对可切除IIB/IIC期黑色素瘤辅助治疗的临床决策困境展开。黑色素瘤是侵袭性最强的皮肤癌类型，即使完成手术且前哨淋巴结阴性，IIB/IIC期患者仍存在较高复发与死亡风险，其预后与IIIA、IIIB期相当。目前辅助抗程序性死亡受体1（PD-1）治疗已成为该人群的标准方案，帕博利珠单抗与纳武利尤单抗均获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于12岁及以上可切除IIB/IIC期黑色素瘤的辅助治疗，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南也将两者列为推荐选项，但尚无头对头随机试验直接比较二者疗效，临床选择缺乏直接证据支持，因此研究人员开展此项间接治疗比较（ITC）研究，旨在填补这一证据空白，为临床决策提供参考。
研究人员采用的主要关键技术方法包括：首先通过文献检索纳入符合标准的随机双盲安慰剂对照III期试验，最终确定KEYNOTE-716（评估帕博利珠单抗）与CheckMate-76K（评估纳武利尤单抗）两项试验作为分析基础；采用锚定Bucher ITC方法，以安慰剂为共同对照关联两项试验结果，基于对数风险比（log-HR）及其标准误计算间接比较的HR与95%置信区间（CI）；主要分析采用两项试验的最新随访数据，次要分析基于原始试验发表数据；研究终点聚焦无复发生存期（RFS）与远处转移-free生存期（DMFS），同时对IIB期、IIC期、不同年龄、不同T分期等预设亚组开展间接比较，未纳入总生存期（OS）与安全性终点的间接分析。
研究结果部分，首先在“研究人群与基线特征”中，两项试验共纳入1766例患者，帕博利珠单抗组487例、对应安慰剂组489例，纳武利尤单抗组526例、对应安慰剂组264例。各治疗组中位年龄60~62岁，多数患者年龄<65岁、ECOG体能状态评分为0，疾病分期分布相似，IIB期占比约60%~64%，IIC期占比约35%~40%，T3b、T4a、T4b分期分布均衡。
在“间接比较”部分，基于最新随访数据的结果显示，帕博利珠单抗与纳武利尤单抗的RFS（HR 0.97，95% CI 0.69–1.35）与DMFS（HR 0.81，95% CI 0.54–1.21）均无统计学显著差异。所有预设RFS亚组分析结果均为阴性且效应值接近1：IIB期HR 0.97（95% CI 0.62–1.50）、IIC期HR 1.00（95% CI 0.61–1.65）、年龄<65岁HR 1.20（95% CI 0.76–1.89）、年龄≥65岁HR 0.77（95% CI 0.47–1.25）、T3b期HR 0.94（95% CI 0.53–1.64）、T4a期HR 1.00（95% CI 0.48–2.09）、T4b期HR 1.00（95% CI 0.61–1.65）。DMFS亚组分析同样无显著差异，各亚组HR的95% CI均包含1。基于原始试验发表数据的次要分析结果与主要分析一致，所有间接估计均无统计学差异，但部分数值倾向纳武利尤单抗，整体RFS HR 1.48（95% CI 0.98–2.23），各亚组RFS与DMFS的HR的95% CI也未跨越显著性阈值。
讨论部分，研究人员指出两项药物的效应差异随随访时间延长而缩小，原始数据中的数值倾向可能源于数据成熟度差异——CheckMate-76K初始发表时随访时间较短，而KEYNOTE-716随访更成熟，更长随访后效应估计值趋近一致，这与两种药物均为高亲和力IgG4类PD-1单抗、在推荐剂量下均可实现近乎完全的T细胞PD-1阻断的生物学特性相符，尽管二者结合表位、解离速率存在差异，但临床层面未转化为疗效差异。既往晚期黑色素瘤及其他瘤种的研究也均显示两种药物疗效无显著差异，支持本研究结论的普适性。研究局限性包括两项试验的终点定义存在细微差异（如CheckMate-76K将新发原发黑色素瘤计入RFS事件、将死亡纳入DMFS事件，而KEYNOTE-716未采用此类定义），且基于已发表研究的汇总数据进行间接比较，证据强度低于头对头随机试验。总体而言，本研究证实在可切除IIB/IIC期黑色素瘤辅助治疗中，帕博利珠单抗与纳武利尤单抗的疗效无统计学显著差异，目前无证据支持任一药物更具优效性，临床选择可结合患者个体情况与治疗可及性综合判断，未来仍需更长随访数据、真实世界研究进一步验证结论。
