疾病发病时脑磁共振成像无明显异常的X连锁肾上腺脑白质营养不良小脑-脑干优势型

《The Cerebellum》：Cerebello–Brainstem Dominant Form of X-linked Adrenoleukodystrophy Without Apparent Brain MRI Abnormalities at Disease Onset

　　

研究人员报告了一例X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy, X-ALD）的小脑-脑干优势型，该病例在疾病发病时脑磁共振成像（Magnetic Resonance Imaging, MRI）未见明显实质信号异常。这是一种罕见的成人发病表型，通常表现为缓慢进展的痉挛状态和小脑性共济失调，其脑MRI可无明显的实质信号异常，从而模拟脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia, SCA）。研究人员遇到一位48岁日本男性患者，其在35岁时开始出现缓慢进展的痉挛状态和小脑性共济失调。症状出现4年后进行的脑MRI仅显示轻微小脑萎缩。重复扩增检测鉴定出一个具有49个CAG重复序列的中间长度ATXN3等位基因，他因此获得了脊髓小脑性共济失调3型（spinocerebellar ataxia type 3, SCA3）的临时诊断。发病13年后，随访MRI显示额桥束纤维和小脑白质出现新的双侧T2高信号。血浆中极长链脂肪酸（very-long-chain fatty acid, VLCFA）水平显著升高，以及一个致病性ABCD1变异，共同确认了X-ALD小脑-脑干优势型的诊断。详细评估发现了代偿性肾上腺功能不全，其母亲表现出轻微的神经系统症状，提示为症状性携带者。此病例突显了，在识别进行性共济失调患者中的X-ALD小脑-脑干优势型时，仔细评估肾上腺功能不全和详细的家族史以检测微妙的X连锁特征的重要性。它还表明，纵向脑MRI可以为未确诊的进行性共济失调患者提供重要的诊断线索，因为特征性的脱髓鞘病变（例如沿额桥束的病变）可能会随着时间的推移而出现。此外，由于多聚谷氨酰胺疾病中的中间等位基因是存在于普通人群中的低外显率变异，临床医生在遇到此发现时应避免过早下诊断定论，并保持仔细的诊断随访，以免错过可治疗的替代疾病。

X连锁肾上腺脑白质营养不良（X-linked adrenoleukodystrophy, X-ALD）是一种由ABCD1基因致病性变异引起的过氧化物酶体疾病，导致过氧化物酶体转运受损和极长链脂肪酸（very-long-chain fatty acid, VLCFA）β-氧化缺陷。其临床表型多样，包括儿童脑型ALD、成人脑型ALD、肾上腺脊髓神经病和原发性肾上腺功能不全。其中，小脑-脑干优势型X-ALD是一种罕见表型，在成人期发病，表现为缓慢进展的痉挛状态和小脑性共济失调，类似于脊髓小脑性共济失调（spinocerebellar ataxia, SCA），后续可能进展并累及脑白质。由于同种异体造血干细胞移植在早期进行可能减缓脱髓鞘进程，因此及时诊断至关重要，以免错过潜在的治疗窗口。然而，此表型早期脑MRI可能无明显异常，易导致误诊。本研究旨在通过报道一例初始脑MRI无明显异常、后经随访影像学出现特征性病变的病例，强调对该表型的识别要点。

研究人员通过报告和分析一例48岁日本男性患者的临床、影像学、生化和遗传学数据，开展了一项病例研究。该病例最初被误诊为脊髓小脑性共济失调3型（spinocerebellar ataxia type 3, SCA3），后经长期随访确诊为X-ALD小脑-脑干优势型。该病例源自临床就诊，无特定样本队列来源。研究人员应用的关键技术方法包括：纵向脑磁共振成像（MRI）序列（如T1加权、T2加权、钆增强成像）用于监测脑部结构随时间的变化；血浆极长链脂肪酸（VLCFA）水平测定（包括C24:0/C22:0、C25:0/C22:0、C26:0/C22₀比值）用于生化诊断；基因测序（对ABCD1基因进行测序以识别致病性变异）；以及重复扩增检测（针对包括ATXN3在内的多种脊髓小脑性共济失调相关基因进行检测，以评估多聚谷氨酰胺疾病相关中间等位基因）。

病例介绍

研究人员描述了一例48岁男性患者的临床病程。患者35岁起病，表现为缓慢进展的步态障碍和小脑性共济失调。初次（发病4年）脑MRI仅显示轻微小脑萎缩，无明显实质信号异常。重复扩增检测发现ATXN3基因存在一个具有49个CAG重复序列的中间长度等位基因，因此获得SCA3的临时诊断。发病13年后（48岁时）的随访脑MRI显示，小脑萎缩进展，并在额桥束和小脑齿状核周围白质出现新的双侧T2高信号病灶。这些病变在T1加权成像上呈显著低信号，并在其上部（内囊水平）出现钆强化。基于这些提示沿白质束脱髓鞘的病变，研究人员怀疑X-ALD。进一步检测显示，血浆VLCFA水平显著升高，肾上腺功能检测提示代偿性原发性肾上腺功能不全（促肾上腺皮质激素^{adrenocorticotropic hormone, ACTH}水平升高，脱氢表雄酮硫酸盐水平降低）。ABCD1基因测序鉴定出一个半合子无义变异（c.397 C > T, p. Gln133Ter）。结合临床和影像学发现，患者最终被诊断为X-ALD小脑-脑干优势型。

讨论

本病例讨论部分主要围绕几个核心点展开。首先，在X-ALD小脑-脑干优势型中，具有诊断意义的脑实质MRI信号异常可能晚于临床症状出现。本病例在发病4年和8年时MRI仅显示轻微小脑萎缩，而特征性的小脑和脑干病变在发病13年后才变得明显。这表明，对于未确诊的进行性共济失调患者，纵向脑MRI随访可提供关键的诊断线索。其次，双侧额桥束T2高信号病灶以及齿状核周围小脑白质病变可为诊断X-ALD提供有用的影像学线索。Loes等人曾将X-ALD的MRI异常分为五种模式，其中一种即以额桥束或皮质脊髓束投射纤维受累为主。本病例中观察到的额桥束病变在T1加权成像上呈明显低信号，与脱髓鞘改变一致。尽管齿状核周围病变也可见于其他疾病，但额桥束异常在其他疾病中报道较少。当发现额桥束病变时，应优先检测VLCFA，若为阴性，则需考虑AARS2相关疾病。最后，本病例强调了在多聚谷氨酰胺疾病中检测到中间长度重复扩增时存在的锚定偏倚风险。中间等位基因是存在于普通人群中的低外显率、遗传不稳定的变异。在健康人群中并不少见。即使中间等位基因导致疾病，其表型通常发病较晚、症状较轻或不典型。本病例中，患者相对较早的发病年龄以及临床症状严重程度与小脑萎缩/低灌注程度之间的不一致，均不典型于典型的脊髓小脑变性，这促使了仔细的纵向随访并最终得出正确诊断。虽然本病例的临床和影像学表现可单独归因于X-ALD小脑-脑干优势型，但研究人员无法完全排除SCA3对该表型的潜在贡献，因为未进行神经病理学评估。中间长度ATXN3扩增也可能作为疾病表达的修饰因子，促成了这种罕见表型的出现。

研究结论

本病例强调，在患有进行性共济失调的男性患者中，要准确识别潜在可治疗的小脑-脑干优势型X-ALD，需要仔细评估肾上腺功能不全、详细评估家族史以发现微妙的X连锁症状，并进行纵向脑MRI随访。尽管该表型初期可能表现为非特异性甚至无MRI异常，并极似脊髓小脑变性，但随着时间的推移，特征性的脱髓鞘病变（包括沿额桥束等投射纤维的病变）可能出现，并提供关键的诊断线索。此外，由于多聚谷氨酰胺疾病中的中间等位基因是在普通人群中发现的低外显率变异，临床医生应避免过早下诊断定论，并保持诊断警惕性，进行纵向随访，以免错过可治疗的替代疾病。