综述：从胎盘中就具备连接性：通过功能性磁共振成像（fMRI）和新兴神经技术对胎儿与新生儿神经连接组学的叙事性综述

《Pediatric Research》：Wired from the womb: a narrative review of fetal and neonatal connectomics via fMRI and emerging neurotechnologies

　　背景与意义
连接组学（connectomics），即对神经连接进行全面研究，对于理解发育中大脑的结构和功能架构至关重要。在胎儿和新生儿时期，快速的神经发育过程建立了关键电路，这些电路为终身的认知、运动和行为表现奠定了基础。功能性磁共振成像（fMRI）是一种非侵入性技术，能够测量血氧水平依赖性（BOLD）信号1,2,3，从而实现功能连接的映射，揭示大脑区域在早期发育过程中的相互作用。这一能力在新生儿学中尤为重要，因为早期识别异常连接可以为高风险婴儿（如早产儿或暴露于孕期压力因素（如母亲抑郁）的婴儿）提供干预措施4。

fMRI在连接组学中的应用始于2007年左右，Fransson等人1首次展示了睡眠中婴儿的静息状态网络，这项具有里程碑意义的研究突显了fMRI在不使用侵入性方法的情况下研究早期大脑功能的潜力。从那时起，该领域通过技术进步得到了发展，例如专门用于新生儿的天线线圈和快速数据采集技术（如多带回波成像），以及像“发展中的人类连接组项目”（developing Human Connectome Project, dHCP）这样的大规模研究项目，该项目提供了多模式成像数据来绘制早期生命中的四维连接组图谱5。这些发展为新生儿医学的精准医疗做出了贡献，基于fMRI的连接组学有助于支持个性化治疗计划的制定。

研究方法
本综述通过使用定制的Python脚本进行系统的文献搜索，利用了PubMed Entrez、BioPython和Scikit-Learn中的KMeans工具，涵盖了2007年至2025年的研究。关键词包括“connectomics AND (fetal OR neonatal) AND functional magnetic resonance imaging OR fMRI”，并结合了“brain development”、“resting state”、“methodology”、“outcomes”和“clinical applications”等术语。布尔运算符（AND, OR）用于细化搜索，并通过筛选确保仅纳入经过同行评审的英文文章、综述和预印本。优先考虑了基础性研究（2007–2015年）和最新出版物（2015–2025年），并通过交叉引用识别额外的信息来源6。这次搜索在PubMed中获得了947个初始结果（2007–2025年），随后使用KMeans聚类（Scikit-Learn）根据关键词密度和引用影响力筛选出112篇高相关性研究。在此基础上，我们挑选了39篇基础性和最新的同行评审文章进行深入的叙述性综合分析，并通过交叉引用找到了另外9个参考来源。这种方法确保了综述的聚焦性和代表性，尽管叙述性选择引入了一定的解释性元素。

历史背景与进展
使用功能性磁共振成像（fMRI）进行新生儿连接组学的研究取得了显著进展，成为理解早期大脑发育的关键工具。尽管胎儿连接组学较为新兴且更加专门化，但由于技术挑战，它也在迅速发展4。连接组学研究大脑的功能和结构连接如何形成网络，这在怀孕和婴儿期尤为重要，因为快速的神经生长为终身的认知、运动和行为技能奠定了基础。fMRI这种非侵入性成像方法通过追踪BOLD信号来绘制功能连接，显示大脑区域之间的相互作用。这在新生儿护理中至关重要，因为它有助于识别新生儿（尤其是早产儿）在快速大脑发育的关键时期可能存在的发育问题风险。

该领域始于2007年的一项里程碑式研究，该研究使用静息状态fMRI检查了12名健康睡眠新生儿的脑活动1。这项研究发现，控制视觉、运动和听觉的区域存在有序的网络，证明fMRI可以在不需要婴儿执行任何任务的情况下安全地研究婴儿的大脑。尽管存在运动伪影和需要自然睡眠等挑战，这项发表在《美国国家科学院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences）上的工作引发了关于早期大脑网络如何形成及其在发育中作用的大规模研究。

到2010年，研究重点转向了早产儿，他们面临更大的神经发育问题风险。研究人员发现，早产儿在感觉运动网络和默认模式网络中的功能连接较弱，表明可能存在早期发育迟缓的迹象7,8。这些发表在《大脑皮层》（Cerebral Cortex）上的发现展示了fMRI早期检测问题的能力，推动了更多关于新生儿大脑的研究。2013年启动的“发展中的人类连接组项目”（Developing Human Connectome Project, dHCP）是一个重要里程碑，该项目旨在绘制从胎儿期到婴儿期的脑连接图谱。2022年，dHCP发布了783名婴儿的新生儿数据，包括818次fMRI扫描；2024年又发布了255名胎儿的275次fMRI扫描数据，共同构成了一个包含1228次扫描的数据集，为研究功能网络的成熟过程提供了丰富的资源5,9。该项目发表在《神经科学前沿》（Frontiers in Neuroscience）上，揭示了连接性随年龄的增长而增强。dHCP还分享了免费的分析工具（在NeuroImage中描述），这些工具利用独立成分分析（ICA）等技术清理噪声数据，并对复杂网络进行建模，使研究更加准确和易于全球访问10。

数据分析方面的突破，包括Gao及其同事的纵向建模和独立成分分析，促进了婴儿功能连接的表征，揭示了社会经济因素对早期大脑发育的影响11,12,13。到2011年，图论将婴儿大脑网络描述为“小世界”系统，具有强局部连接和高效的长距离通信12。2010年的一项研究表明，这些网络在子宫内形成并在出生后进一步增强14。最近的一项2024年研究发现，新生儿的网络模式可以预测其在2岁时的思维和语言能力15。尽管由于母体和胎儿的运动问题，胎儿fMRI的研究具有挑战性，但2019年的研究显示，胎儿大脑已经具有类似成人模式的有组织网络，表明了早期网络基础的存在4。详见表1。

表1. 通过fMRI进行的胎儿和新生儿连接组学的里程碑

连接组学的发育基础
连接组学研究神经电路如何形成并组织成支持感知、认知和运动功能的网络。这些过程在胎儿期（第二和第三孕期）和新生儿期（第一个月）加速进行。在此期间，关键的神经发育事件发生，包括增殖、迁移、突触生成和髓鞘化，这些事件塑造了连接性。突触生成最早从妊娠第8周开始，在第三孕期达到高峰，并在出生后继续快速进行16。主要的功能网络，包括感觉运动网络、视觉网络、听觉网络和默认模式网络，开始在子宫内形成，并通过出生后的经验依赖性可塑性成熟17。白质束的髓鞘化增强了信号传输，而突触修剪则提高了网络效率18。这一时间线中的异常现象，如髓鞘化延迟或突触密度降低，与自闭症谱系障碍（ASD）和脑瘫（CP）等神经发育障碍有关19。理解这些过程有助于解释fMRI结果并及早识别异常发育。

为了将fMRI衍生的连接组学置于更广泛的背景下，其与脑电图（EEG）和神经病理学研究的相关性提供了关于突触和网络成熟的多维视角。20世纪60年代由法国神经学家开创的早产儿EEG追踪显示，从妊娠早期的不连续、高电压慢波到足月时的更连续、低电压模式的变化，反映了突触生成和丘脑-皮质连接的过程20,21,22,23。这些具有神经发育结果预测价值的EEG里程碑与fMRI发现的静息状态网络一致，因为不成熟的EEG节律通常先于感觉运动区域的功能性BOLD同步出现。

神经病理学检查进一步明确了时间线：虽然突触生成在妊娠第8周时就在脑干和脊髓中开始，但径向和切向的神经母细胞向皮质板的迁移仅在此阶段开始，而直到妊娠约22周时突触才在皮质中显现24。这种延迟表明，像感觉意识或自主运动活动这样的皮质功能在妊娠中期之前在生理上是不可能的，这为胎儿fMRI检测到的早期网络提供了组织学验证17。通过尸检研究充分描述的髓鞘化序列显示，髓鞘化从妊娠第20周开始在脑干和脊髓中开始，然后在足月时扩展到小脑脚和内囊，并在出生后延伸到皮质灰质25。这些模式与fMRI观察到的长距离连接增强现象相吻合，因为髓鞘化提高了白质束中的信号效率26。将此类数据与fMRI相结合，可以改进对CP等疾病的预测模型，其中延迟的髓鞘化会破坏网络的模块性。

临床相关性
连接组学在新生儿学中的潜在临床应用集中在其预测神经发育结果的能力上。功能连接模式已与Bayley婴儿发展量表（Bayley Scales of Infant Development）、NICU网络神经行为量表（NNNS）和Hammersmith新生儿神经学检查（HNNE）的表现相关联27。例如，默认模式网络或语言区域内的连接改变可能预示2岁时的语言延迟或认知障碍。fMRI衍生的生物标志物也有助于早期检测ASD、CP或注意力缺陷/多动障碍（ADHD）等状况，从而实现及时干预策略。当前研究表明，新生儿大脑网络模式（如默认模式网络（DMN）可以指示发育轨迹，但神经电路的变异性需要更精确的模型。然而，最近的验证突显了当前的限制；例如，Pinto等人发现，新生儿fMRI连接组学无法可靠地预测高风险婴儿的感音神经性听力损失或脑部视觉损伤，这强调了需要进行更大规模、多模态研究以提高特异性28。

此外，纵向研究将早期fMRI发现与早产儿的结果联系起来，提供了NICU随访协议的潜在筛查工具29。将连接组学整合到新生儿护理路径中，可以支持针对表现出异常连接的婴儿进行有针对性的治疗，如运动训练或语言刺激，从而改善神经发育结果。

胎儿和新生儿连接组学的挑战与局限性
尽管取得了快速进展，但技术、生物学和伦理方面的挑战限制了胎儿和新生儿连接组学的广泛临床应用。

运动伪影和成像物流
最持久的问题是运动——包括子宫内的母体和胎儿运动以及新生儿的自发性运动。这些伪影会降低信号质量，使BOLD信号的解释变得复杂。尽管独立成分分析（ICA）和先进的运动校正算法提高了可靠性，但在NICU环境中通常仍需要自然睡眠或镇静10。

缺乏标准化协议
目前尚无普遍接受的新生儿或胎儿fMRI数据采集和预处理协议。扫描参数、时间（例如，产后年龄）和预处理流程的差异限制了研究之间的可比性，并阻碍了荟萃分析。像dHCP这样的努力已经开始解决这一差距，但仍需要更广泛的共识和可重复性指标。最近完成的Baby Connectome Project（BCP）和正在进行的HEALthy Brain and Child Development（HBCD）研究在标准化数据采集协议和协调不同扫描仪的数据预处理方面取得了显著进展30,31。

解剖模板和图谱
现有的大脑模板和图谱通常基于成人或小型新生儿样本，限制了其在年轻人群中的解剖学准确性和空间配准。如Baby Connectome Project提供的4D婴儿大脑体积图谱以及正在进行的胎儿模板开发正在取得进展，但尚未在实践中得到广泛使用30,32,33,34。

样本量小和纵向数据缺失
大多数胎儿和新生儿fMRI研究（特别是针对高风险群体的研究）仍依赖于相对较小的样本量，这主要是由于招募困难、NICU扫描仪可用性有限以及严格的运动标准。对于将早期连接性与后期结果联系起来的纵向随访来说，这需要大量资源且往往不完整，从而限制了我们对早期模式如何转化为发育轨迹的理解15,29。

伦理和实际障碍
对胎儿和重症新生儿的成像引发了关于安全性、同意书以及偶然发现的临床效用的伦理问题。虽然3T MRI扫描仪上的胎儿扫描是安全的，但扫描时间通常较短，以避免加热效应并保障孕妇的舒适度。同样，无论是采用镇静与否的新生儿扫描时间也通常较短，以限制镇静剂的使用，并在自然睡眠状态下完成数据采集，尽量减少对研究对象的干扰。在资源有限的环境或弱势人群中，平衡研究目标与高风险的医疗脆弱性始终是一个核心问题15,35。

作为叙述性综述，这一综合分析本质上是选择性和解释性的，可能会在研究纳入和重点方面引入主观性，这与使用预定义PRISMA协议的系统综述不同。虽然我们的Python辅助搜索旨在全面覆盖，但如果没有完整的代码披露（可应要求提供），可重复性可能会有所不同。偏向于高影响力fMRI数据集（如dHCP）可能会导致较小或负面结果的研究被忽视，从而限制了结果的普遍性。未来的系统性荟萃分析对于量化不同群体之间的效应大小至关重要。

克服这些障碍需要跨学科合作、更广泛的数据共享、新生儿特异性神经成像工具的进步以及对研究发育中大脑的伦理框架的仔细关注。

未来方向、技术进步和人工智能整合
一个主要的研究重点是提高早期大脑连接模式预测长期神经发育结果的能力。虽然静息状态fMRI已经揭示了重要的早期标志，如默认模式或感觉运动网络的连接改变，但个体间的差异仍然显著。为了提高准确性，研究越来越多地关注将新生儿fMRI发现与后期发育阶段的里程碑相联系的纵向数据。例如，正在进行的HBCD研究涉及对大量样本（预计人数为7200人）进行新生儿扫描，包括静息状态的功能磁共振成像（fMRI）以及一系列纵向神经影像学和神经发育评估，直至9-10岁。这项研究将提供丰富的数据集，并为深入研究这一领域提供前所未有的机会。

利用人工智能和机器学习改进结果预测
提高fMRI预测婴儿认知、语言和运动能力的结果仍是关键目标。虽然新生儿大脑网络（如默认模式网络DMN）中的模式可以反映发育轨迹，但个体间差异限制了预测的准确性。人工智能模型，特别是图神经网络（GNNs），通过将大脑建模为图结构来克服这一问题，其中节点代表脑区，边代表基于血液氧合水平的功能性连接。GNNs能够提取聚类系数和小世界拓扑等特征，从而早期发现DMN等网络中的连接不足，这可能预示着注意力缺陷或发育迟缓的风险。专门的变体如消息传递神经网络（MPNNs）通过模拟不同脑区之间的动态相互作用，进一步增强了这些预测能力，允许对网络成熟度和治疗反应进行个性化跟踪。此外，在胎儿和新生儿fMRI中，运动伪影和不成熟的神经血管耦合也带来显著挑战。像GNNs和MPNNs这样的人工智能模型通过识别与预期拓扑结构的偏差，有助于减少噪声和运动相关的错误。这些模型在改善图像可解释性方面提供了替代镇静方法的潜力，即使在婴儿自主运动时也是如此。

多模态成像以实现全面映射
将fMRI与脑电图（EEG）和近红外光谱（NIRS）等模式结合使用，可以提高空间和时间分辨率。EEG可以捕捉快速的神经元活动，而NIRS则可以监测大脑氧合情况，这使得这三者组合对于识别早产儿的感官处理异常非常有价值。例如，EEG可能揭示出听觉反应延迟的问题，而fMRI和NIRS则可以定位并解释这些异常的具体情况。正在进行的研究还探讨了产前因素（如母亲的压力）对婴儿的影响，利用胎儿fMRI和NIRS来了解早期网络脆弱性。

将连接组学转化为临床实践
最具前景的未来方向之一是利用fMRI识别非典型的连接模式，以指导早期、个性化的干预措施。例如，听觉或语言网络受损的婴儿可以从丰富的言语环境或早期治疗中受益。在新生儿重症监护室（NICU），将连接组学发现整合到出院计划中，可能有助于优化后续治疗强度、治疗安排和护理者教育。机器学习工具最终可能帮助临床医生根据神经风险特征对婴儿进行分类，尽管这类应用必须经过严格验证。