阿尔茨海默病及其他痴呆症的蛋白质组学分析：重点关注性别差异

《Alzheimer's Research & Therapy》：Proteomic analysis in Alzheimer’s disease and other dementias: a focus on sex-specific differences

　　

摘要

背景

对脑脊液（CSF）和血浆中的游离蛋白的研究为神经退行性痴呆症提供了重要的见解；然而，关于性别差异及不同生物体液之间的关联的研究仍然有限。在阿尔茨海默病（AD）、路易体痴呆症（LBD）和额颞叶痴呆症（FTD）中，针对配对脑脊液和血浆样本的大规模、按性别分层分析仍十分少见。本研究利用NULISAseq?技术的多重检测和超高灵敏度特性，旨在研究与中枢神经系统（CNS）病理相关的性别和疾病特异性蛋白质组变化，以探索其潜在机制。

方法

使用NULISAseq? CNS Disease Panel 120分析了359名AD、LBD、FTD患者以及认知健康的对照组的脑脊液（CSF）和血浆样本。通过跨诊断方式进行了差异蛋白表达分析，并按性别进行了分层处理，同时考虑了相关协变量。通过斯皮尔曼相关性分析（Spearman’s correlation）来评估脑脊液和血浆中蛋白水平的一致性。所有统计分析均在R v4.4.3环境中完成。

结果

跨诊断的差异蛋白表达分析发现了两种潜在的跨诊断生物标志物：脑脊液中的ICAM1和血浆中的ANXA5，在AD、LBD和FTD中均呈现一致上调。按性别分层的脑脊液分析显示了一些变化，其中AD女性患者的CCL26、ANXA5和IL10水平较高，而AD男性患者的IL9、PRDX6和CX3CL1水平较高。在LBD中，女性患者在脑脊液和血浆中均表现出ACHE、SFRP1和POSTN的上调。NPTX1被确定为FTD的潜在脑脊液生物标志物，尤其在男性患者中表现出下调趋势。相比之下，按性别分层分析血浆时发现，在所有痴呆类型中均有更多蛋白质发生变化，女性患者中上调的炎症相关蛋白质主要参与细胞因子信号传导。总体而言，不同生物体液之间的蛋白质相关性仅限于少数蛋白质，表明存在特定于各液室的调控机制。

结论

本研究利用NULISAseq?技术对主要神经退行性痴呆症的脑脊液和血浆进行了大规模、按性别分层的蛋白质组分析。研究结果突显了性别依赖性的生物标志物模式，尤其是在血浆中，并强调了在痴呆症研究中纳入性别作为生物学变量的重要性。未来的研究应独立验证这些候选蛋白质，探究其功能和机制作用，并评估它们在生物标志物开发及针对性别的治疗策略中的应用前景。