双相情感障碍中的性别偏向性转录组特征：通过跨研究荟萃分析整合神经生物学与临床异质性

《Biology of Sex Differences》：Sex-biased transcriptomic landscapes in bipolar disorder: integrating neurobiology and clinical heterogeneity through cross-study meta-analysis

　　

摘要

背景

双相情感障碍（BD）在发病率、症状表现和治疗反应方面存在显著的性别差异，这表明其背后存在不同的神经生物学机制。然而，针对这些性别特异性通路的转录组研究仍然不够系统且样本量不足。

方法

我们首次对死后脑部RNA-seq数据进行了元分析，以揭示BD中的性别相关的转录组特征。整合了来自GEO和Array Express的四个公共数据集（GSE80336、GSE80655、GSE202537、GSE42546）的数据，共包含173名个体（66例BD患者和117名对照组）。在预处理和校正批次效应后，使用DESeq2进行了性别分层的表达分析。随后利用metafor包进行了元分析，以识别FDR<0.05的差异表达基因（DEGs）。此外，我们还进行了功能富集分析、蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络分析、枢纽基因鉴定、调控网络重建以及性别特异性相互作用效应的定量补充分析。

结果

我们的研究结果揭示了双相情感障碍患者男女之间转录组特征的显著差异，其中变化最为明显的是在大脑中。通过对大脑各区域的元分析，发现了34个显著失调的基因。在女性中，上调基因主要集中在激素信号传导（FSHR通路、G蛋白信号传导）和转录/表观遗传调控（GLIS1、神经可塑性）方面；而在男性中，上调基因则与突触钙信号传导（PDLIM5、树突棘调节）和DNA错配修复通路（PMS1）相关。对纹状体的分析发现了289个差异表达基因。在女性中，上调基因主要参与免疫机制和突触可塑性；而在男性中，特异性上调基因则与基本细胞功能（如结构、细胞间通讯和基因调控）的改变有关。定量相互作用分析显示，女性和男性之间的疾病效应大小相关性很小（r = -0.122），并鉴定出一个因性别不同而表现出相反调控模式的基因（MEF2C）。

结论

本研究提供了强有力的证据，表明双相情感障碍在男性和女性中涉及的分子通路存在根本性差异，强调了在精神病学研究中将性别作为生物学变量进行整合的必要性，并为推进个性化治疗策略提供了依据。