鉴定C1型尼曼-皮克病患者体内的血清蛋白生物标志物

《Biomarker Research》：Identification of serum protein biomarkers in individuals with Niemann-Pick disease, type C1

　　

摘要

背景

尼曼-皮克病C1型（NPC1）是一种罕见的、致命的神经退行性溶酶体疾病，由NPC1基因的病理变异引起。溶酶体胆固醇转运缺陷导致未酯化胆固醇在内膜溶酶体区室中积聚。诊断延误、治疗选择有限以及具有广泛症状/体征的表型异质性，凸显出迫切需要有效的生物标志物来辅助诊断、监测疾病进展和评估治疗反应。本研究的目标是识别NPC1的血清蛋白生物标志物。

方法

使用近端扩展测定法（PEA）分析了68份NPC1患者血清样本和20份年龄匹配的对照血清样本中的相对蛋白表达水平。在调整了协变量后，统计模型识别出NPC1疾病特异性效应。选定的蛋白质通过ELISA方法进行了正交验证，并与疾病严重程度（神经发病年龄（ANO）和年加重评分（ASIS）以及疾病负担（NPC神经严重程度评分（NSS））的评估结果进行了关联。

结果

共获得了2888种蛋白质的可量化数据，其中186种蛋白质的表达水平升高（调整后的log₂FC ≥ 1），286种降低（调整后的log₂FC ≤ -1），且在比较未接受米格鲁司他治疗的NPC1患者与对照血清样本时，这些蛋白质的调整后p值小于0.1。通过正交测定法，我们确认了7种蛋白质的表达显著升高：TREM2、AGRPs、CCL18、Cathepsin L、GPNMB、NPY和HSD17B14；同时发现BDNF的表达显著降低。我们还发现100种蛋白质在米格鲁司他治疗后其丰度水平显著恢复正常。研究发现17-domain NPC NSS与PEA数据中的蛋白质水平相关。正交验证的数据也与神经发病年龄相关。此外，我们还在NPC1基线样本中鉴定出25种表达量不同的血清蛋白质，这些蛋白质主要在脑区表达。

结论

本研究开发的统计分析流程具有灵活性和可扩展性，适用于高维蛋白质组数据集。该研究识别并验证了在NPC1患者中表达异常的血清蛋白质，这些蛋白质对米格鲁司他治疗有响应，并与疾病严重程度或负担相关。这些蛋白质可能具有作为生物标志物的临床应用价值，有助于了解导致NPC1疾病病理的细胞机制。

试验注册

NCT00344331（注册日期：2006-06-23）。