综述：NUPR1作为癌症应激适应核心节点的作用：整合代谢重编程、细胞死亡与治疗抵抗

《Journal of Biomedical Science》：NUPR1 as a central stress-adaptation node in cancer: integrating metabolic rewiring, cell death, and therapy resistance

　　

摘要： 核蛋白1 (NUPR1)是一种内在无序的应激适应调节因子，定位于转录可塑性与蛋白质稳态控制的交汇点，在多种恶性肿瘤中广泛上调，与不良预后紧密相关。本文综合现有证据，将NUPR1定位为一个整合代谢重编程、蛋白质稳态平衡和细胞死亡检查点于一体的统一应激反应框架的肿瘤适应核心节点。NUPR1协调脂质生成和糖酵解程序，维持溶酶体生物发生和自噬流，并通过铁和氧化还原控制抑制细胞凋亡和铁死亡，从而主导细胞命运决策。除了肿瘤内在作用外，NUPR1还通过驱动免疫抑制性巨噬细胞极化和放大炎症信号来重塑肿瘤微环境，共同维持一个促生存的生态位。这些环路支撑了跨越化疗、靶向药物、内分泌疗法和免疫检查点阻断等多种治疗方式的广泛治疗抵抗。研究人员进一步讨论了小分子NUPR1拮抗剂（包括ZZW-115和新兴的化学类型）的开发，这些拮抗剂能够破坏核转运和应激耐受，同时讨论了优化药效学效力和安全性的制剂策略。综上所述，这些见解确立了NUPR1作为一个可成药的应激反应节点，并提供了一个克服耐药性和完善适应性癌症治疗范式的机制框架。

论文主体内容总结

引言

核蛋白1 (NUPR1)位于人类染色体16p11.2，编码两种不同的蛋白亚型。当前研究主要集中在NUPR1b，它是一个由82个氨基酸组成的内在无序蛋白 (IDP)。NUPR1兼具双重调控功能：一方面作为转录调节因子直接结合AT富集启动子区；另一方面通过关键信号介质（如NF-κB和SMAD）间接调节下游通路。在肿瘤发生发展过程中，NUPR1调控应激反应、生存-凋亡平衡、自噬和代谢稳态。其主要功能包括：肿瘤微环境调控、代谢重编程、细胞死亡控制、自噬调节和介导治疗抵抗。鉴于其在多种致癌过程中的多效性作用，NUPR1已成为抗癌药物开发的一个极具前景的靶点。近年来，针对NUPR1的靶向药物研发已取得初步成果，小分子抑制剂ZZW-115能够高亲和力结合NUPR1并破坏其转录活性，在临床前模型中显示出抗癌潜力。

NUPR1在癌症中的表达与临床预后

NUPR1在多种恶性肿瘤中表达显著上调，并与不良临床预后密切相关。对癌症基因组图谱 (TCGA) 和人类蛋白质图谱 (HPA) 数据集的分析显示，NUPR1在超过十种癌症类型中持续高表达，包括胰腺导管腺癌 (PDAC)、肝细胞癌 (HCC)、乳腺癌 (BC)、结直肠癌 (CRC) 和非小细胞肺癌 (NSCLC)，肿瘤组织中的表达显著高于癌旁正常组织。在胰腺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌和NSCLC等多种癌症中，高NUPR1表达与患者总生存期和无复发生存期缩短、转移风险增加以及治疗抵抗（如索拉非尼、他莫昔芬抵抗）密切相关。泛癌分析进一步证实，NUPR1高表达几乎总是与生存期缩短、转移潜能增强和治疗抵抗相关，这使其成为一个跨癌种的预后生物标志物。

NUPR1在肿瘤细胞应激适应和稳态维持中的作用

NUPR1作为细胞应激反应网络的核心节点，整合了代谢重编程、自噬控制和多种细胞死亡通路，以重新分配能量和生物合成资源，从而在恶劣的微环境中维持肿瘤细胞卓越的适应韧性。

代谢重编程

代谢重编程是癌症的一个决定性特征。在脂质代谢调控中，NUPR1是连接代谢应激与肝癌发生的关键枢纽。在HCC中，NUPR1通过与SCAP竞争性结合，促进成熟固醇调节元件结合蛋白1 (mSREBP1) 的核转位，驱动脂肪酸合酶 (FASN) 和硬脂酰辅酶A去饱和酶1 (SCD1) 等脂肪生成基因的转录，从而加速肿瘤进展。在胰腺癌模型中，NUPR1缺失会损害线粒体功能和氧化磷酸化 (OXPHOS) 能力。在葡萄糖代谢调控中，NUPR1是线粒体功能障碍引发的代谢重编程的关键调节因子。线粒体功能障碍导致的钙超载显著激活NUPR1转录，进而激活颗粒蛋白 (GRN) 并上调磷酸肌醇3-激酶/蛋白激酶B (PI3K/AKT) 和丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 通路，从而上调己糖激酶2 (HK2) 和乳酸脱氢酶A (LDHA) 等关键糖酵解酶，增加糖酵解通量和乳酸积累，在能量受限条件下提供持续生存优势。在代谢应激条件下，NUPR1还能激活下游的极光激酶A (AURKA) 通路，通过转录增强多个DNA修复和细胞周期调节因子，维持基因组稳定性，并抑制代谢应激诱导的自噬相关细胞死亡，从而增强肿瘤细胞在葡萄糖剥夺等能量限制微环境下的生存能力。

NUPR1作为肿瘤细胞自噬的核心调节因子

自噬是一个高度保守的细胞内降解过程。在口腔鳞状细胞癌 (OSCC) 中，NUPR1直接激活转录因子E3 (TFE3)，驱动溶酶体生物发生基因的表达，从而维持溶酶体稳态和自噬流。在非小细胞肺癌 (NSCLC) 中，NUPR1上调突触体相关蛋白25 (SNAP25)，SNAP25与囊泡相关膜蛋白8 (VAMP8) 复合形成可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感因子附着蛋白受体 (SNARE) 机制，介导自噬体-溶酶体融合。此外，SNAP25还与PTEN诱导的激酶1/E3泛素连接酶帕金 (PINK1/Parkin) 通路协同增强线粒体自噬 (mitophagy)，从而维持代谢稳态。NUPR1的功能在特定信号网络内具有强烈的环境依赖性，它整合细胞类型特异性节点，在不同癌症中适应性调节自噬流，最终赋予生存优势。

NUPR1介导的细胞死亡调控机制

细胞凋亡的调控：在高度应激的肿瘤微环境中，NUPR1通过级联机制介导抗凋亡保护。在Kras^G12D驱动的胰腺上皮内瘤变 (PanIN) 模型中，NUPR1通过作为染色质相关因子结合其启动子，直接驱动网状内皮细胞病毒癌基因同源物B (RelB) 的转录，进而激活下游抗凋亡因子即刻早期反应3 (IER3)，抑制线粒体凋亡。在肝癌 (HCC) 中，NUPR1与芳烃受体 (AhR) 相互作用，促进其自噬降解，从而抑制下游细胞色素P450 (CYP) 的表达，限制过量的活性氧 (ROS) 积累，减少caspase-3激活，抑制细胞凋亡。在多发性骨髓瘤中，NUPR1通过PI3K/AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 通路间接调节自噬，从而影响细胞凋亡。通过多层网络，NUPR1协同抑制肿瘤细胞凋亡，使其在应激下获得生存优势。

铁死亡的调控：NUPR1主要通过其下游效应因子脂质运载蛋白2 (LCN2) 抑制脂质过氧化，从而抑制铁死亡 (ferroptosis)。在胰腺癌、膀胱癌、三阴性乳腺癌 (TNBC) 和胶质母细胞瘤中，NUPR1的上调可激活LCN2转录，促进铁外排程序，降低细胞内Fe²⁺水平，抑制芬顿反应驱动的脂质过氧化，从而赋予肿瘤细胞铁死亡抵抗性。在肝癌中，NUPR1在circPIAS1/miR-455-3p/NUPR1网络中转录激活铁蛋白重链1 (FTH1)，促进Fe²⁺在铁蛋白核心中螯合，减少不稳定铁池。在氧化应激条件下，NUPR1还能与AhR结合，加速AhR的溶酶体降解，下调CYP转录，从而减少电子传递链衍生的超氧化物，维持氧化还原稳态。然而，在衰老的肺腺癌 (LUAD) 来源的肺泡II型 (AT2) 细胞中，DNA低甲基化驱动的NUPR1过度表达会过度激活LCN2，导致功能性缺铁和铁死亡抵抗，同时抑制干细胞特性并延缓肿瘤发生，这凸显了NUPR1介导的铁调控具有时空特异性。

坏死的调控：NUPR1能有效抵御坏死性细胞死亡。在胰腺癌细胞中，NUPR1缺失会削弱细胞的内质网应激反应能力，下调ATF6、IRE1α和PERK，损害未折叠蛋白反应 (UPR)。这导致内质网Ca²⁺大量释放，线粒体Ca²⁺积累，线粒体膜电位丧失，功能失调，ROS增加。线粒体OXPHOS下降，ATP合成锐减，细胞能量供应受损，最终诱发程序性坏死。Necrostatin-1可逆转NUPR1缺失诱导的坏死。此外，NUPR1还能通过与原癌基因Ras的GTP酶激活蛋白结合蛋白1 (G3BP1) 相互作用，促进液-液相分离 (LLPS)，促进应激颗粒 (SG) 的形成，使KRAS突变肿瘤细胞能够适应和抵抗应激。

NUPR1重塑免疫微环境

肿瘤微环境 (TME) 是一个复杂的动态“生态系统”，其重塑是导致不良预后和治疗抵抗的核心机制。肿瘤相关巨噬细胞 (TAM) 的M2极化是驱动免疫抑制微环境的关键。在肝癌中，肿瘤细胞的高糖酵解活性产生乳酸化组蛋白H3K18 (H3K18la)，从而上调TAM中的NUPR1。NUPR1抑制下游MAPK/ERK信号，驱动M1向M2复极化，并促进肿瘤促进和免疫抑制环境。使用TFP-2HCl或ZZW-115进行药理学抑制可逆转免疫抑制并增强免疫治疗疗效。在膀胱癌中，NUPR1的过表达也强烈驱动TAM的M2极化。值得注意的是，NUPR1在免疫微环境中的作用具有强烈的肿瘤类型和环境依赖性。例如，在肺腺癌 (LUAD) 的某些情况下，高NUPR1表达与更丰富的免疫细胞浸润和更活跃的抗肿瘤免疫微环境相关，表现为保护性因素。这些观察表明，NUPR1的作用受到肿瘤微环境内细胞组成、代谢状态和运行信号网络的强烈影响。