TNF-α和IFN-γ通过小胶质细胞的 Nitric Oxide（一氧化氮）以及代谢和氧化应激，损害神经振荡并引发神经退行性病变

《Journal of Neuroinflammation》：TNF-α and IFN-γ impair neural oscillations and induce neurodegeneration by microglial nitric oxide, metabolic and oxidative stress

　　

摘要

背景

细胞因子肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在感染性和神经退行性疾病中调节炎症反应，同时也影响神经元功能。然而，TNF-α在激活小胶质细胞（中枢神经系统中的常驻巨噬细胞）中的作用，包括其对神经元存活、兴奋性和突触传递的影响，尚未完全明确。我们研究了慢性TNF-α暴露（72小时）对雄性和雌性大鼠的器官型海马切片培养中的小胶质细胞和神经元的影响，即缺乏白细胞侵袭和适应性免疫的出生后皮质组织。

方法

我们采用了基因表达分析、生化测定、免疫组织化学、电生理学（通过细胞外（局部场电位）和细胞内（内在膜特性）记录方法，以及对小胶质细胞群体的药理学消除技术。我们主要关注由卡巴胆碱诱导的γ频段（30–70 Hz）神经网络振荡（脑电波），这些振荡是感知、注意力和记忆等高级认知功能的基础。

结果

TNF-α诱导了小胶质细胞增殖，并上调了与炎症和氧化应激相关的基因，如Il6（白细胞介素-6）、Nos2（可诱导的一氧化氮（NO）合酶，iNOS）和Sod2（超氧化物歧化酶2），这伴随着细胞外记录中显示γ振荡的切片数量减少。值得注意的是，部分切片出现了神经元爆发放电现象，反映了组织的过度兴奋状态。在急性TNF-α暴露（30分钟）期间，未观察到神经元功能障碍。当TNF-α与淋巴细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）共同作用时，会诱导出以爆发放电或电活动丧失为主的增强型神经炎症反应。在细胞内记录中，神经元在去极化电流注射期间表现出短暂的动作电位爆发，随后尖峰放电速度减慢，并伴有明显的后超极化（从规则放电行为转变为爆发放电行为）。值得注意的是，通过抑制iNOS和NADPH氧化酶、补充葡萄糖、消耗小胶质细胞或用小分子药物RIPA-56和ICCB-19阻断TNF受体1（TNFR1）信号传导，可以减轻这些损伤。

结论

我们的数据提供了关于TNF-α和IFN-γ诱导的神经元损伤的机制见解，这些损伤是通过小胶质细胞产生的NO、代谢和氧化应激介导的，并通过药理学方法证明了神经保护作用。我们的研究扩展了对诸如败血症、多发性硬化症、阿尔茨海默病、抑郁症和精神分裂症等疾病的病理生理学理解，这些疾病的特点是小胶质细胞活化、单核细胞和T细胞浸润，以及/或血脑屏障通透性增加。

图形摘要

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