VISTA与索拉非尼的联合靶向作用通过NF-κB/TNF轴激活肝细胞癌中的T细胞介导的抗肿瘤免疫响应

《BMC Medicine》：Combined targeting of VISTA and sorafenib activates T cell-mediated anti-tumor immunity via the NF-κB/TNF axis in hepatocellular carcinoma

　　

摘要

背景

肝细胞癌（HCC）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，大多数患者在晚期才被诊断出来。索拉非尼（sorafenib）是一种多靶向酪氨酸激酶抑制剂，目前仍是首选治疗方法，但单独使用时效果有限。将索拉非尼与免疫检查点抑制剂联合使用已成为治疗无法切除的晚期HCC的主要策略。然而，内在和获得性的耐药性以及与免疫相关的不良事件限制了临床疗效，仅对部分患者有效，这凸显了对新的免疫治疗靶点的需求。V域Ig抑制T细胞激活因子（VISTA）是一种新兴的免疫检查点分子，在多种癌症中过度表达，并与预后相关，表明其在HCC治疗中的潜在作用。

方法

在人类HCC组织中评估了VISTA的表达及其与T细胞浸润的关联。使用体外共培养系统和C57BL/6小鼠的原位HCC模型来评估抗VISTA抗体和索拉非尼单独使用或联合使用的抗肿瘤效果。进一步比较了序贯治疗和同时治疗方案的效果。通过在NCG小鼠中采用过继性T细胞转移的患者来源异种移植（PDX）模型验证了联合治疗相对于单药治疗的疗效。通过转录组测序和功能恢复实验来研究其潜在机制。

结果

VISTA在HCC组织中显著过表达，并与T细胞浸润呈正相关。在C57BL/6原位模型中，仅联合治疗显著抑制了肿瘤生长，而单药治疗均未达到统计学上的显著性。联合治疗增强了T细胞浸润和细胞毒性功能。值得注意的是，仅同时给药显著抑制了肿瘤生长，而序贯治疗均显示出无统计学意义的抑制趋势。在NCG小鼠PDX模型中，单药治疗产生了中等的抗肿瘤效果；联合治疗组的抗肿瘤活性显著高于抗VISTA单药治疗，并且在数值上略优于索拉非尼单药治疗。转录组分析和功能恢复实验表明NF-κB/TNF信号通路参与了这种协同效应。

结论

同时阻断VISTA和索拉非尼在HCC中表现出协同的抗肿瘤效果，这与T细胞功能增强和NF-κB/TNF通路的调节有关。同时治疗比序贯治疗显示出更强的抗肿瘤趋势。这些发现支持进一步探索以VISTA为目标的联合免疫疗法，并为最佳治疗方案排序提供了依据。