空气污染暴露与慢性肾脏病风险增加之间的关系：遗传易感性、转录组学和蛋白质组学特征的调节作用

《BMC Medicine》：Association between air pollution exposure and increased chronic kidney disease risk: the modifying effects of genetic susceptibility, transcriptomic, and proteomic signatures

　　

摘要

背景

空气污染暴露越来越被认为是慢性肾病（CKD）的危险因素，但其潜在机制，尤其是基因-环境之间的复杂相互作用（这些相互作用体现在遗传易感性、转录组学和蛋白质组学特征中），仍有待阐明。

方法

我们进行了一项大规模前瞻性队列研究，涵盖了330,002名英国生物银行（UK Biobank）的参与者，平均随访时间为13.0年。研究评估了PM_2.5、PM_2.5?10、PM₁₀、NO₂和NO_X的年平均浓度。我们应用Cox比例风险模型来估计长期空气污染暴露与CKD风险之间的关系。此外，我们还使用了受限立方样条（RCS）来评估非线性关系，通过中介分析研究潜在的中介因素，并通过基线共病状况和多基因风险评分（PRS）的加性交互作用分析来研究CKD的易感性。为了探索潜在的分子途径，我们还整合了全转录组关联研究（TWAS）和全蛋白质组两步孟德尔随机化（MR）方法。

结果

较高的PM_2.5暴露（HR: 1.36，95% CI: 1.22–1.51，每5 μg/m3）、PM_2.5?10暴露（HR: 1.25，95% CI: 1.07–1.46，每5 μg/m3）、PM₁₀暴露（HR: 1.20，95% CI: 1.06–1.36，每10 μg/m3）和NO_X暴露（HR: 1.04，95% CI: 1.02–1.07，每20 μg/m3）与CKD风险增加显著相关，而NO₂暴露则没有显著关联（HR: 0.98，95% CI: 0.95–1.00，每10 μg/m3）。RCS分析显示PM_2.5?10和PM₁₀存在非线性关系。中介分析表明，新发高血压和2型糖尿病（T2DM）可能是这些关联的潜在中介因素。重要的是，加性交互作用分析显示，患有既往高血压或1型糖尿病（T1DM）的参与者对特定类型的污染驱动的CKD更为敏感。与遗传风险低且空气污染暴露低的个体相比，同时具有高遗传风险和高暴露水平的个体表现出最高的CKD风险，这表明不同类别之间存在明显的梯度效应。TWAS识别出可能将空气污染物与CKD联系起来的共有基因，包括上调的转录本（STX2、PHOSPHO2、NECAB3）和下调的转录本（CDK3、MEIOB、NDUFAF1、CRIPAK）。此外，全蛋白质组MR分析确定ALDH3A1、F12和SNCG为潜在的风险蛋白质，而GNLY和MEGF10为保护性蛋白质。

结论

本研究提供了全面的证据，证明长期空气污染暴露与CKD风险增加有关，并对该关联背后的潜在分子途径提供了探索性见解，呼吁在空气质量控制政策中纳入肾脏健康考虑因素。

图形摘要

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