《Current Atherosclerosis Reports》：Environmental Exposures and Atherosclerotic Risk Factors in Vulnerable Youth: The Example of American Indian/Alaska Native Populations
摘要：
回顾目的： 环境暴露是心血管疾病的驱动因素。这些暴露，包括气候变化、金属毒物、微塑料、内分泌干扰化学物（Endocrine-Disrupting Chemicals, EDCs）和颗粒物，可通过吸入、摄入或经水/土壤吸收，并可能促进动脉粥样硬化性心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease, ASCVD）的风险因素，如高血压、血脂异常、血糖异常和肥胖。本综述旨在描述儿童期ASCVD风险因素发展的环境贡献因素，重点以美国印第安人/阿拉斯加原住民（American Indian/Alaska Native, AI/AN）儿童为视角，探索社会边缘化与有毒暴露之间的联系。
近期发现： 近期证据表明，微塑料、内分泌干扰化学物与ASCVD之间存在令人担忧的关联。空气污染暴露也已被证明主要通过氧化应激增加ASCVD风险。此外，气候变化通过增加代谢需求和破坏经济供应链及医疗保健服务来影响心血管健康。有毒金属暴露同样通过氧化应激、炎症和内皮功能障碍促进ASCVD。
历史上边缘化的人群承担了这些暴露的不成比例的负担，AI/AN人群即是一个例证。ASCVD仍然是AI/AN人群最常见的死亡原因，且数据显示存在加速表型。这可能部分归因于由定居者殖民主义影响下的政策和土地分配模式导致的不公平环境暴露。
总结： 新兴证据表明，需要进行关于预防环境暴露在降低ASCVD风险中的作用的研究。医疗保健提供者必须筛查导致ASCVD的环境因素，并与社区资源、部落社区、州和联邦监测工作合作，以促进所有儿童的心血管健康。
论文主体内容总结
1. 引言
儿科动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险因素的发展通常反映了儿童直接意愿之外的因素，包括遗传、健康的社会决定因素和环境暴露。环境暴露涵盖了空气、水、土壤和生态系统中的物理、化学和生物污染物。儿童由于发育阶段相关的暴露、生长相关的相对毒性暴露差异、基于发育阶段的暴露脆弱性动态变化以及更长的潜伏期等多种因素，特别容易受到环境变化和毒素的累积有害影响。
环境暴露的负担和影响不均等地影响历史上被边缘化和社会经济弱势的社区。有充分证据表明，黑人、西班牙裔/拉丁裔以及美国印第安人/阿拉斯加原住民（AI/AN）人群，由于住房获取、土地分配模式和强调隔离与系统性种族主义的公共政策，遭受了不同的暴露，导致更差的心血管疾病等健康结局。公共政策（无论是主动指导还是被动默许）将社会边缘化亚群限制在资源较少的地区，例如20世纪50年代的“搬迁时代”鼓励美洲原住民从保留地迁移到贫困城市地区，以及近期表现为历史上黑人社区的绅士化，这些都限制了对可开采自然资源、可耕绿地以及文化/历史传承资产等资源的获取。这些与祖先所在地相比价值较低的地区，成为最小化由社会工业进步副产品产生的环境暴露所造成的社会和经济贬值的理想目的地。这种形式的环境不公正源于种族主义，体现在基础设施落后、污染暴露和资源匮乏，并通过维持居住隔离的政策决定和其他社会政治行动持续存在。被限制在易受环境退化影响的地区以及不平等地获取自然资源，限制了对有害暴露的抵御能力。此外，随着海平面上升威胁全球社区，包括阿拉斯加和太平洋岛屿，气候引起的流离失所对与土地和资源的关系构成了现代威胁。
长期以来对公共基础设施的投资不足、不公平的住房政策以及医疗保健获取方面的差距，导致许多社区资源匮乏和健康状况不佳。这些状况导致了一系列不良后果，包括传染病负担加重、呼吸系统疾病、心理健康障碍和伤害。类似的生物学和社会途径促进了受影响人群中ASCVD风险因素的早期发展，使得这些风险因素成为政策驱动的环境危害的潜在标志。关注儿童，特别是通过AI/AN青少年的视角关注这些结局，为采取行动的理由提供了见解。下文将详述儿科ASCVD风险因素是气候相关和结构性不平等的后果。鉴于越来越多的证据将环境暴露与ASCVD联系起来，本综述旨在识别影响儿童的相关暴露和机制，并突出AI/AN青年作为导致具有ASCVD风险因素后果的暴露的社会政治行动的原型例子。
AI/AN社会背景介绍
AI/AN人群受制于导致不平等环境健康暴露的健康社会驱动因素。定居者殖民主义描述了定居者通过消除或征服原住民及其实践来确立土地控制的过程。这通过不利的土地分配、抑制医疗保健获取、生态破坏以及其他健康社会驱动因素，破坏了传统社会模式并阻碍适应新模式的努力，从而延续了贫困。AI/AN人群的原住民身份与其所占据的土地密切相关。在美国背景下，强制搬迁切断了这些联系，通过分配的保留地限制了复原力，从而增加了对美国政府在ASCVD关键驱动因素（如营养和医疗保健）方面的依赖。此外，部落治理与联邦监督之间复杂而充满摩擦的互动常常限制部落决定如何使用其土地的能力，最近的石油输送管道诉讼即是例证。此外，不良童年经历与ASCVD风险因素相关，包括健康行为、炎症途径和心理健康障碍。因此，结构性少数化已经确立并继续导致AI/AN人群的不良健康结局。
AI/AN青年的ASCVD概况
AI/AN人群承受着不成比例的ASCVD负担，影响超过三分之一65岁以下的人，使ASCVD成为首要死因。与非西班牙裔白人（15%）相比，36%患有ASCVD的AI人在65岁前死亡。在关注50岁之前的过早死亡时，即使在ASCVD只是第二大死因的情况下，青年时期测量的ASCVD风险因素也是这种过早死亡的最主要预测因素。这一点尤其相关，因为近三分之一的AI/AN人口年龄在18岁以下。
美国原住民心血管健康最大的纵向队列研究——强心家庭研究（Strong Heart Family Study, SHFS）描述了AI青年的ASCVD风险因素。在15至19岁的SHFS参与者中，55.2%患有血脂异常，几乎是普通人群的两倍。AI青年也表现出比其他群体更高的高血压患病率。在美国所有人群中，AI/AN儿童的2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus, T2DM）患病率最高，并且随着时间的推移持续增加。肥胖也非常普遍，近60%的2至5岁AI/AN儿童超重或肥胖。在14至22岁的SHFS参与者样本中，58%超重或肥胖。青少年中，肥胖患病率为33.8%，明显高于普通人群。此外，代谢综合征（定义为伴有血压升高、胰岛素抵抗、血糖异常和/或血脂异常的向心性肥胖）在青少年SHFS参与者中观察到占25%。其中，超过30%患有高血压，46.4%高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein, HDL）低，27.8%甘油三酯高。虽然有多种已发表的代谢综合征标准，但通常，即使低于病理阈值，这些风险因素的聚集也与更高的ASCVD风险相关。
证据还表明，亚临床ASCVD变化始于儿童期。在六年的随访期内，肥胖男性发生心室功能受损的风险是正常体重指数（Body Mass Index, BMI）者的三倍多。另一项评估发现，肥胖青少年左心室质量升高，这可能是未来ASCVD的风险因素，而患有代谢综合征的年轻人与未受影响的参与者相比，左心室肥厚、左心房扩张以及收缩和舒张功能降低的患病率更高，其中每一项都可能预测未来的ASCVD，特别是充血性心力衰竭。
2. 儿科ASCVD风险因素的环境贡献因素及对AI/AN儿童的考量
2.1 微塑料和内分泌干扰化学物（EDCs）暴露
塑料在全球无处不在。称为微塑料（定义为小于5纳米的颗粒）的塑料降解产物在整个环境中都被检测到。令人担忧的是，一项全球自来水研究发现，81%的样本中含有微塑料，其中美国平均浓度最高（9.24颗粒/升）。微塑料具有多种形状，并表现出异质的聚合物和化学成分。人类在多种环境中通过吸入、摄入和皮肤接触暴露于微塑料，包括食物、个人护理产品、饮料、水和包装。微塑料在组织中相互作用和积累，其毒理学效应已在动物和人类细胞模型中得到证实。来自动物和细胞模型的新兴数据显示了微塑料对心血管的有害影响，包括异常血流速度、心率改变、心肌纤维化、内皮功能障碍和心脏代谢疾病。体外研究表明，微塑料促进内皮细胞和其他血管细胞的氧化应激、炎症和细胞凋亡，这可能是其对心血管系统影响的潜在机制。最近一项关于成人的前瞻性、多中心观察性研究测量了颈动脉斑块中的微塑料，发现在34个月的随访期内，斑块中存在微塑料的患者发生心肌梗死、卒中或全因死亡的复合风险高于未检测到微塑料的患者。
内分泌干扰化学物（Endocrine-Drupting Chemicals, EDCs）通过改变激素合成、代谢和/或受体结合来干扰人体内分泌（激素）系统。超过1000种化学物质被认为是已知或可疑的EDCs，尽管约70%已知的10万种人造商业化学品尚未测试其对人体内分泌系统的影响。EDCs通过消费品和工业衍生物普遍存在于生活环境。人类通过空气、土壤、水、食物和饮料以及废物燃烧，经皮肤接触、摄入、吸入和跨胎盘转移暴露于EDCs。EDCs的例子包括食品包装和玩具中的双酚A（Bisphenol A）；化妆品、食品包装、玩具和医疗器械管中的邻苯二甲酸盐；消防泡沫、不粘锅和纸张中的全氟和多氟烷基物质（Per- and Polyfluoroalkyl Substances, PFAS）；农药和除草剂中的滴滴涕（Dichlorodiphenyltrichloroethane, DDT）、滴滴依、莠去津和二噁英；以及烟花和炸药中的高氯酸盐。产前、产后早期和青春期期间的成熟内分泌系统容易受到干扰。
越来越多的证据表明，EDC暴露是儿童和成人心脏代谢疾病的风险因素。EDCs在心脏代谢疾病中的致病机制包括分子和受体水平的直接干扰，以及氧化应激、炎症和胰岛素抵抗等中间事件。产前暴露于具有抗雄激素受体效应的杀虫剂DDT，与婴儿期体重快速增加、儿童期体重升高以及青少年和成年期肥胖和心脏代谢综合征相关。同样，一项针对丹麦温室女工所生儿童的前瞻性队列研究发现，较高的产前农药暴露与从出生到学龄期更大的体脂积累相关。青少年的PFAS暴露与较高的低密度脂蛋白（Low-Density Lipoprotein, LDL）胆固醇相关，与甘油三酯和高密度脂蛋白（High-Density Lipoprotein, HDL）的关联则更为混杂。鉴于儿童内分泌系统成熟过程中对早期生命EDC暴露的长期内分泌和心脏代谢后遗症具有独特的脆弱性，儿童尤其易受影响。
鉴于全球塑料产量的增加、微塑料对心血管系统影响的新证据以及儿童对微塑料的累积暴露，儿童微塑料暴露应被视为心脏代谢后遗症的潜在风险因素。
尽管尚未在AI/AN青年中评估微塑料暴露，但近期一项评估显示，假定接触海洋微塑料较多的沿海社区，冠状动脉疾病和卒中的患病率较高。阿拉斯加的一项研究也支持了这一沿海暴露风险，该研究发现，离海岸距离越远，微塑料暴露越低。这一点尤其相关，因为阿拉斯加是229个联邦承认的部落和超过18万阿拉斯加原住民的家园。
同样研究不足，但新兴证据表明Akwesasne莫霍克族对EDCs（包括多氯联苯Polychlorinated Biphenyls, PCBs）存在不平等的暴露。从地理上看，该部落位于圣劳伦斯海道下游，可能是污染源。该社区妇女的PCB水平接近国家参考值的第90百分位，食用当地鱼类和野味的年轻人PCB水平也较高。PCB暴露增加已证明损害了该社区女性的生育能力。由于这个内分泌轴的干扰对ASCVD风险有下游影响，因此需要进一步调查。
2.2 空气污染
空气污染包括二氧化氮、一氧化碳、氯氟烃、二氧化硫、臭氧等气体以及悬浮颗粒物等固体颗粒，在不同微环境中的暴露程度不同。空气污染源于人为和自然来源，如车辆排放、化学生产、天然气使用、制造和发电的副产品、野火烟雾、火山爆发和土壤中分解的有机物。由于居住隔离，不同职业、教育水平、少数民族身份和收入群体在污染暴露方面存在差异，相对弱势群体因居住在污染源附近而暴露于更高的环境污染物。
儿童由于较高的基线通气率、户外活动时间更长、器官正在发育以及肺部颗粒物沉积更深，特别容易受到空气污染物的影响。这些吸入物通过炎症反应、氧化应激、细胞毒性和细胞凋亡等多种机制对人体产生有害健康影响。由于炎症和内皮功能障碍是心血管发病率和死亡率的早期因素，空气污染物暴露是不良心血管结局的促进因素。研究反复证明，环境空气污染物水平升高的成人，脑血管疾病和缺血性心脏病的发病率增加。暴露于较高的颗粒物也与高血压相关。暴露于交通相关空气污染更严重以及居住在主要道路附近的儿童，表现出更高的颈动脉内膜-中膜厚度和动脉僵硬度，这两者都是动脉粥样硬化的替代指标。围产期暴露也存在风险，墨西哥城的一个儿童队列中，胎儿期暴露于较高颗粒物水平的儿童在4至6岁时血压升高。
AI/AN儿童易受室内和室外空气污染的影响。近50%的AI/AN儿童生活在2021年至少有一种污染物至少一次超过国家环境空气质量一级标准的县。由于许多社区缺乏可靠的电力，使用固体燃料做饭和取暖增加了接触烟雾和空气污染的风险。此外，靠近石油和天然气开发会增加暴露于恶劣空气质量的风险。此外，有证据表明，因呼吸道感染入住重症监护室存在显著的不平等。这与几种呼吸道感染（包括流感和SARS-CoV-2）与心血管事件风险增加相关的证据是相关的。
2.3 气候变化
气候变化在人类世主要由人类化石燃料消耗和土地利用模式驱动。气候变化导致极端温度和大气、海洋及陆地整体环境温度升高，导致干旱、野火、洪水和飓风等天气事件的数量和强度增加；以及生态系统变化等缓慢发生的事件，包括森林砍伐、人类和动物栖息地丧失以及粮食和水不安全。2024年全球地表温度达到历史新高，过去十年中的每一年都位列有记录以来最热的十年。此外，风暴和洪水发生的频率在全球范围内引起关注。非洲的洪水频率增加，而亚洲的风暴和洪水事件则变得不那么频繁。然而，美洲事件的变异性限制了事件和死亡率趋势的产生。在全球范围内，这些急性天气事件及其较长潜伏期的后果与不良的地缘政治和健康结局相关。
有充分记载的途径揭示了气候变化与心脏代谢疾病发病率和死亡率之间的关系。热暴露与ASCVD的发展相关，其机制包括炎症增加、脱水和心肌需氧量增加，从而导致心肌应激。这些暴露及其后期的ASCVD效应始于子宫内并持续整个儿童期。Barker及其同事对出生和死亡记录的流行病学研究强调了胎儿因素与成人心脏和代谢疾病之间的关联。胎儿起源假说（又称“Barker假说”）引出了健康与疾病发育起源（Developmental Origins of Health and Disease, DOHaD）的研究方法，即胎儿环境影响身体的结构、功能和代谢，以及成人疾病的发展。产前暴露于高温和极端热事件与较低的出生体重和早产相关，这两者都与日后较高的脂肪量、血压、葡萄糖和胆固醇水平相关。在较低社会经济群体的孕妇中，这些关联更为明显。
在产后阶段，热应激期间血液粘度和血浆胆固醇的增加，被认为可以解释热浪期间冠状动脉和脑血栓形成死亡率增加的原因。脱水是另一个关键的考虑因素，因为循环血容量是心血管功能的重要指标。较高的温度与青少年较低的身体活动相关，而身体活动又与ASCVD风险因素密切相关。资源匮乏的人群，特别是在城市环境中，由于绿地有限、降温资源（如风扇和可操作的窗户）不足以及空调获取减少，经历了不成比例的热相关发病率和死亡率。
气温升高和由此产生的天气事件对心理健康产生负面影响。世界卫生组织（World Health Organization, WHO）将心理健康定义为“一种健康状态，在这种状态下，每个人都能实现自己的潜力，能够应对生活中的压力，能够富有成效地工作，并能够为其社区做出贡献”。气候相关灾害后常见急性痛苦，并可能因事件本身、事件后遗症（如失去家园或生计）和/或目睹气候变化更渐进和持续的影响而发展为慢性焦虑、抑郁和创伤。一项针对全球青少年和年轻人的大型跨国队列研究报告了对气候变化的较高程度的困扰、功能影响以及被政府背叛的感觉，突显了气候变化对年轻一代的心理健康影响规模。心理健康状况与抑郁症、焦虑症和其他心理健康状况患者ASCVD事件增加相关。
由于极端温度和降雨，世界许多地区的农业生产力和分配以及粮食供应预计将下降。粮食不安全（由美国农业部定义为无法获得营养充足的食物）影响了美国约20%的有儿童家庭，其中不成比例的部分是非白人和单亲家庭。粮食不安全导致的膳食质量下降，最终通过促进糖尿病、肥胖、高血压和血脂异常的发展而增加ASCVD风险，并可能跨代级联。
干旱也对城市规划和管理构成重大关切。德黑兰特大城市提供了一个现代例子。超过90%的水分配给农业，但由于淡水资源有限，日益依赖海水淡化导致土壤和水质下降。尽管持续努力旨在改善水资源管理和保护淡水资源，但这仍然是一个重大的新兴全球关切。
天气事件期间，医疗服务也受到影响，表现为医疗设施直接物理损坏、停电以及因常规预防性护理延误导致紧急服务需求增加，这在医疗服务“沙漠”地区尤为突出。例如，波多黎各的能源不安全已被发现会扰乱医疗设备的运行和药品的冷藏，导致更差的健康结局。
具体关于AI/AN人群，研究表明，AI居民比例较高的社区经历更频繁的热浪和更大的相关经济损失。AI/AN人群在涉及更多户外工作的职业中比例过高，包括自然资源开采、建筑、农业、渔业和林业。从2000年到2023年，在所有群体中，AI/AN人群的热相关死亡率增幅最高。部落长老也指出，由于夏季参加户外仪式和长时间禁食，热暴露是一个特别值得关注的问题。
非典型和极端低温也归因于气候变化，并具有重大的健康后果。暴露于高温和低温均与死亡率相关，占全球所有死亡人数的近10%。其中，8.52%与寒冷相关。这对于阿拉斯加原住民（AN）人群尤其重要，因为自然环境死亡是该人群的第四大死因，其中94%可归因于冷暴露。然而，有相互矛盾的证据表明，热量对欧洲各地的死亡率贡献更大，尽管这可能无法推广到美国的AI社区。加利福尼亚州的一项评估表明，随着气温上升，紧急护理需求将增加，而死亡率将下降，部分原因是极端寒冷事件减少。
SHFS的数据描述了AI成年人次优的营养状况，其特征是水果、蔬菜和全谷物摄入量低，而钠、甜饮料、饱和脂肪和加工肉类摄入量高。尽管描述较少，但儿童的模式类似，脂肪和糖摄入量高，水果和蔬菜消费量低。部落长老观察到，气温升高已经影响了包括鱼类和植物在内的传统食物来源的供应。这表明越来越依赖政府供应的、预包装的、高度加工的、保质期长的商品食品，这些食品通常富含钠、碳水化合物和脂肪，从而加速动脉粥样硬化。随着水流模式的改变，流向历史上用于捕鱼和耕作的地区的水量减少可能会扰乱对传统食物的获取，从而更加依赖保质期长的、大规模生产的、税收高效的、高度加工的食品产品。令人痛心的是，AI/AN社区位于复原力较差的地区，这需要将更多食物运送给它们，进一步增加化石燃料污染，形成恶性循环。
心理健康对AI青年也有重要影响。有抑郁症状的AI青少年与没有症状的相比，患高血压的几率高出54%。在AI成人中，抑郁症与ASCVD风险密切相关，具有严重抑郁症状的人发生ASCVD的比值比为1.71。
2.4 有毒金属暴露
砷、镉和铅等有毒金属存在于空气、水、土壤和食物中。这些金属没有必需的生物功能，并且有大量证据将它们与心血管毒性联系起来，即使是在社区日常达到的低水平。多项研究得出结论，污染物金属通过慢性炎症、内皮细胞功能受损和氧化应激改变涉及血管和心脏系统的生物学途径。对成人的评估揭示了体内重金属浓度升高与血脂异常、高血压和心血管疾病死亡率之间的关联。
最近的一项全球研究估计，有150万死亡可归因于铅暴露，主要是通过心血管后遗症。铅是一种有效的神经毒素，影响包括心血管系统在内的许多发育和生物过程。尽管已有多项立法努力从饮用水、玩具、油漆和汽油中去除或减少铅，但铅在环境中仍然普遍存在，并且对低收入和少数族裔儿童的影响不成比例。儿童的铅暴露与成人不同，因为他们有与其年龄相适应的手口和物口的探索模式，并且铅吸收率更高。儿童体内的铅通常沉积在矿化骨骼中，然后在正常的骨转换过程中，成为日后持续暴露的毒性库。此外，产前铅暴露与儿童期血压升高相关。最近一项针对青少年的全国队列研究表明，铅水平升高与糖尿病和高脂血症风
