semaglutide与2型糖尿病患者的心血管结局：基于体重减轻类别的SUSTAIN-6事后分析

《Diabetes Therapy》：Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in People with Type 2 Diabetes: A SUSTAIN-6 Post Hoc Analysis by Weight Loss Category

　　**摘要**

2型糖尿病（T2D）是已知的心血管（CV）疾病风险因素。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs），如司美格鲁肽，能够改善血糖控制并伴随体重减轻，但尚不清楚在服用司美格鲁肽期间体重减轻对重大不良心血管事件（MACE，包括非致命性心肌梗死、非致命性缺血性中风和心血管死亡）的影响。本研究对SUSTAIN-6试验进行了事后分析，旨在探讨司美格鲁肽引起的体重减轻与MACE发生之间的相关性。

**方法**

本研究是对随机双盲安慰剂对照的SUSTAIN-6心血管结局试验（NCT01720446）的单臂事后观察性分析。司美格鲁肽组的参与者（N=1479人）根据从基线到第56周的体重变化百分比被分为四个体重减轻类别：无体重变化/增加、<5%体重减轻、5–10%体重减轻以及>10%体重减轻。使用描述性统计方法和调整年龄和性别的逻辑回归分析，比较不同体重减轻类别在随访期（第56–104周）内MACE的发生情况。分类变量使用卡方检验进行组间比较，连续变量使用方差分析（ANOVA）进行比较。

**结果**

不同体重减少类别之间的MACE发生率点估计值没有差异（P=0.73）。各体重减少类别的MACE事件率相当（无体重变化/增加：1.05%；<5%体重减轻：1.69%；5–10%体重减轻：1.06%；>10%体重减轻：0.89%）。与无体重变化/增加类别相比，任何程度的体重减轻都与较低的MACE调整后的风险比无关（<5%体重减轻：1.68；P=0.66；5–10%体重减轻：1.13；P=0.77；>10%体重减轻：1.06；P=0.95）。

**结论**

对SUSTAIN-6的事后分析未发现司美格鲁肽治疗56周后所达到的体重减轻程度与T2D患者后续MACE风险之间存在关联，这表明司美格鲁肽的心脏保护作用可能通过独立于体重的机制实现。

**引言**

2型糖尿病（T2D）是已知的心血管（CV）疾病风险因素。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1RAs），如司美格鲁肽，能够改善血糖控制并伴随体重减轻，但尚不清楚在服用司美格鲁肽期间体重减轻对重大不良心血管事件（MACE，包括非致命性心肌梗死、非致命性缺血性中风和心血管死亡）的影响。本研究对SUSTAIN-6试验进行了事后分析，旨在探讨司美格鲁肽引起的体重减轻与MACE发生之间的相关性。

**方法**

本研究是对随机双盲安慰剂对照的SUSTAIN-6心血管结局试验（NCT01720446）的单臂事后观察性分析。司美格鲁肽组的参与者（N=1479人）根据从基线到第56周的体重变化百分比被分为四个体重减轻类别：无体重变化/增加、<5%体重减轻、5–10%体重减轻以及>10%体重减轻。使用描述性统计方法和调整年龄和性别的逻辑回归分析，比较不同体重减轻类别在随访期（第56–104周）内MACE的发生情况。分类变量使用卡方检验进行组间比较，连续变量使用方差分析（ANOVA）进行比较。

**结果**

不同体重减少类别之间的MACE发生率点估计值没有差异（P=0.73）。各体重减少类别的MACE事件率相当（无体重变化/增加：1.05%；<5%体重减轻：1.69%；5–10%体重减轻：1.06%；>10%体重减轻：0.89%）。与无体重变化/增加类别相比，任何程度的体重减轻都与较低的MACE调整后的风险比无关（<5%体重减轻：1.68；P=0.66；5–10%体重减轻：1.13；P=0.77；>10%体重减轻：1.06；P=0.95）。

**结论**

对SUSTAIN-6的事后分析未发现司美格鲁肽治疗56周后所达到的体重减轻程度与T2D患者后续MACE风险之间存在关联，这表明司美格鲁肽的心脏保护作用可能通过独立于体重的机制实现。

**关键总结点**

为什么进行这项研究？2型糖尿病（T2D）患者患有较高的心血管疾病负担；尽管司美格鲁肽能够改善血糖控制并伴随体重减轻，但尚不清楚观察到的心血管益处是否由体重减轻的程度驱动。阐明这一关系对于T2D患者和高心血管风险患者的治疗决策具有临床重要性。这项事后分析调查了在SUSTAIN-6试验中，司美格鲁肽治疗期间预定义的体重减轻程度（无体重变化/增加、<5%、5–10%、>10%）是否影响随后发生重大不良心血管事件（MACE）的风险。

**从研究中获得了什么？**

不同体重减少类别之间的MACE发生率没有差异。司美格鲁肽观察到的心血管益处与体重减轻的程度无关，在治疗决策中应考虑超出体重范围的其他因素。这项事后分析根据WCG IRB的规定（45 CFR 46.104(d)(4)）被免于机构审查委员会的审查。分析队列的基线特征在表1中呈现。该队列包含1479名参与者，平均年龄为64.6岁。其中38.4%为女性，61.6%为男性。大多数参与者为白人（84.2%），黑人和亚洲人的比例相对较少（分别为5.9%和7.9%）。参与者的年龄主要集中在50至79岁之间，其中51.8%年龄在50-64岁之间，45.9%年龄在65-79岁之间。2型糖尿病（T2D）的平均持续时间为14.1年，基线血红蛋白A1c（HbA1c）值分布如下：HbA1c<7%的占3.3%，7%至<8%的占33.1%，8%至<9%的占31.4%，≥9%的占32.2%。关于基线体重指数（BMI），7.2%的参与者属于正常或体重过轻，29.0%超重，31.1%属于肥胖1级，19.9%属于肥胖2级，12.7%属于肥胖3级。所有参与者均患有高血压（100%）和心力衰竭（100%），并且抗高血压药物（94.7%）和他汀类药物（72.9%）的使用率较高。在不同体重减轻类别中，参与者的比例因性别（P<0.001）、种族（P<0.05）、年龄（P<0.05）和HbA1c值（P<0.001）而有所不同（表1）。

### 按体重减轻类别对心血管结局（CV）的主要分析
在随访期间（第56至104周），19名参与者发生了首次主要不良心血管事件（MACE）：无体重减轻或体重增加（286人中的3人），<5%的体重减轻（592人中的10人），5-10%的体重减轻（378人中的4人），以及>10%的体重减轻（223人中的2人）（表2）。3点MACE事件率（包括心肌梗死、缺血性中风和心血管相关死亡）在不同体重减轻类别间没有差异（X2=1.31；P=0.73；数据未显示）。在各个队列中，无体重减轻或体重增加的组MACE事件率为1.05%（95% CI 0.22–3.03%），<5%体重减轻的组为1.69%（95% CI 0.81–3.08%），5-10%体重减轻的组为1.06%（95% CI 0.29–2.69%），>10%体重减轻的组为0.89%（95% CI 0.11–3.20%）（图2；表2）。按每1000人年计算，无体重减轻或体重增加的semaglutide治疗组的事件率为9.75（95% CI 2.04–28.15），<5%体重减轻的组为15.70（95% CI 7.52–28.60），5-10%体重减轻的组为9.84（95% CI 2.69–24.99），>10%体重减轻的组为8.27（95% CI 1.02–29.72）（表2）。

### 按体重减轻类别的重大不良心血管事件（MACE）发生率
图2：按体重减轻类别划分的主要不良心血管事件（MACE）率的森林图。在体重减轻期间（第0周至第56周），不同体重减轻类别（无减轻/增加[n=286]，减轻<5% [n=592]，减轻5-10% [n=378]，减轻>10% [n=223]）的MACE（非致命性缺血性中风、非致命性心肌梗死或心血管死亡）发生率。黑点表示每组的MACE发生率，水平线代表95%置信区间（CIs）。

### 逻辑回归分析
调整年龄和性别的逻辑回归分析未发现体重减轻的程度与3点MACE的发生率之间存在关联（表3）。在接受13个月semaglutide治疗的参与者中，<5%的体重减轻并未与较低的3点MACE发生率相关（OR，1.68；95% CI 0.46–6.17；P=0.66），与无体重减轻或体重增加的组相比。同样，在接受semaglutide治疗的参与者中，5-10%（OR 1.13；95% CI 0.25–5.10；P=0.77）或>10%（OR 1.06；95% CI 0.17–6.49；P=0.95）体重减轻的组之间3点MACE的发生率也无差异。

### 讨论
以往的GLP-1RAs的心血管结局试验（CVOTs）已经证明GLP-1RAs具有心血管益处，这种益处并不能完全用体重减轻的程度来解释，这促使人们更直接地评估体重减轻与心血管结局之间的关系[20]。这项事后分析利用现有的临床试验数据来评估在SUSTAIN-6研究中，接受semaglutide治疗的参与者在预设的体重减轻期间，体重减轻的程度是否与MACE的发生率相关。在这项研究中，我们没有观察到不同体重减轻类别之间MACE发生率的差异。尽管肥胖是公认的心血管疾病的危险因素，但认为更大的体重减轻会 uniformly 带来更好的心血管结局的假设可能在所有临床情况下并不准确。“肥胖悖论”这一概念表明，较高的BMI及相关人体测量指标并不总是预示着已患有动脉粥样硬化性心血管疾病的个体的短期心血管结局更差，尤其是在超重或肥胖1级的个体中[21]。在报告与体重减轻相关的心血管益处的研究中，这些效果通常归因于T2D中常见的代谢异常的改善，如胰岛素抵抗、高血糖和血脂异常[22]，以及血压的降低，如LOOK AHEAD试验中所观察到的[23]。尽管在本分析中也观察到了类似的心脏代谢风险因素的改善，但这些改善并未转化为不同体重减轻类别之间MACE发生率的差异[23]。

semaglutide已被证明可以降低T2D患者以及已有或高风险心血管疾病患者的心血管风险；然而，像SUSTAIN-6这样的心血管结局试验旨在确定semaglutide的安全性和益处，而不是评估体重减轻对这些结局的具体贡献[24, 25]。因此，我们的研究结果表明，semaglutide的心血管益处可能独立于体重减轻对心脏代谢因素的积极作用[26, 27]。我们的发现与新兴证据一致，这些证据表明GLP-1RAs的心血管益处可能独立于体重减轻和其他下游的心脏代谢变化[20, 28]。在本分析中，所有亚组的MACE发生率都较低，即使在实现了>10%体重减轻的参与者中，也没有观察到体重减轻类别与心血管结局之间的关联。

GLP-1RAs的心脏保护作用可能涉及多种与体重无关的机制，包括直接的血管和心肌效应[29]、斑块稳定性的改善[29]、抗炎作用[30]，以及对促凝[31]和神经激素活性的调节[15]。重要的是，本分析评估的是体重减轻的程度与MACE发生率之间的关联，而不是体重减轻本身是否是心脏代谢益处的主要驱动因素。SELECT是一项针对超重或肥胖且患有心血管疾病但无糖尿病的参与者进行的试验，预先指定的分析发现semaglutide在所有体重类别中均降低了MACE的发生率，其中腰围的减少仅部分解释了观察到的益处[32]。综合这些发现和本分析，可以强调仅靠体重变化并不能完全解释GLP-1RAs的心血管效应，进而突出了需要进一步研究GLP-1RAs诱导的心脏保护的机制。

研究人群主要由患有T2D和高心血管风险的老年人组成，这类人群中肥胖和与年龄相关的身体成分变化（包括肌肉减少性肥胖）很常见。在这种情况下，体重减轻可能不会统一带来心血管益处，在某些情况下甚至可能加重瘦体质量的损失[33,34,35]。这些考虑因素在医疗系统、支付方和临床医生评估T2D合并肥胖患者使用GLP-1RAs的可行性时尤为重要。这项研究强调，无论体重减轻的程度如何，患有T2D且已有或高风险心血管疾病的患者可能都会从semaglutide的使用中受益。这有助于医疗专业人员避免过分强调体重减轻，而是将重点放在管理T2D及相关心血管风险的其他方面[36]。临床医生可以根据特定GLP-1RAs的潜在心血管益处在患者中更好地分层风险，并据此调整治疗方案。从当代临床角度来看，这些发现也与最近提出的心血管-肾脏-代谢（CKM）综合征框架一致，该框架强调了代谢功能障碍、心血管疾病和肾脏疾病在风险连续体中的相互关联的病理生理学。美国心脏协会强调了基于这些领域综合效应评估疗法的重要性，而不仅仅是基于单一审测结果。在本分析中，未见体重减轻程度与心血管结局之间的关联，这支持了semaglutide可能通过超越体重减轻的机制带来心血管益处的观点。

在解释研究结果时需要注意本研究的局限性。这是一项事后分析；SUSTAIN-6的研究设计不足以检测不同体重减轻类别之间的MACE发生率差异，这限制了统计效力，尤其是在亚组内部。未测量到的因素，如semaglutide治疗的更好反应（即更大的体重减轻），例如更有利的健康社会决定因素，可能会降低MACE结局的可能性。此外，先前的研究大多显示，女性在临床试验[37, 38]和现实世界环境中[39]对GLP-1RAs的治疗反应更大，而HbA1c值和年龄对治疗效果的影响的数据则不够确凿[37, 38, 40]。虽然本研究控制了年龄和性别，但其他基线特征（特别是种族和HbA1c值）并非在所有体重减轻类别中随机分布；因此，这些协变量对心血管风险的潜在影响不能排除。在敏感性分析中加入额外协变量得到了相似的点估计值，但置信区间有所增加。重要的是，多变量模型可能会出现过拟合和不可靠的参数估计，特别是在结果事件数量较少的情况下[41]。因此，本分析中的逻辑回归仅调整了年龄和性别。此处呈现的经年龄和性别调整的结果旨在生成假设，不能排除残余混杂的可能性。进一步的研究应考虑并阐明semaglutide治疗患者中体重减轻和心血管风险降低的双重决定因素。本研究仅限于随机分配到semaglutide组的SUSTAIN-6参与者，这些参与者存活至第56周并且具有完整的协变量数据，并排除了安慰剂组的患者。因此，这些关联仅反映了semaglutide治疗患者内部的关联，不能推广到治疗组之间的比较或更广泛的试验人群。鉴于缺失连续数据的患者被排除在外，并采用了完整病例分析方法，这些分析未对选择性排除或失访进行加权。然而，本研究可能受到选择偏倚的限制，因为排除了随访中失去联系的患者。主要由老年人组成的研究人群可能会限制其对年轻个体或其他合并症患者的一般化。最后，随访时间仅约为2年，需要更长期的研究来进一步探讨semaglutide治疗期间体重变化与心血管结局之间的关系。

总之，在这项对SUSTAIN-6的事后分析中，semaglutide治疗第一年的体重减轻与MACE的发生率无关。这些发现表明，semaglutide的心血管益处可能独立于实现的体重减轻程度。