评估天然健康产品与药物的相互作用及编码可行性：基于新西兰在线市场研究小组的一组人口数据进行分析

《Drug Safety》：Assessing Natural Health Product-Drug Interactions and Coding Feasibility: Analysis of a New Zealand General Population Dataset from an Online Market Research Panel

　　摘要
引言
天然健康产品（NHPs）包括补充/替代医学产品、膳食补充剂、营养保健品和传统医学产品。这类产品常常被自行开具处方，并与传统医学产品同时使用，这引发了关于安全性的担忧。

研究目的
本研究旨在探讨新西兰（NZ）受访者使用的天然健康产品与传统医学产品的组合，识别可能引起相互作用的产品，并评估使用WHODrug词典对天然健康产品进行编码的可行性。

方法
分析了一项关于新西兰天然健康产品使用情况的试点研究的数据集。对天然健康产品和传统医学产品的使用数据进行了描述性分析。在可能的情况下，验证了具体产品的成分列表。两名编码员独立地为每种天然健康产品和传统医学产品分配了WHODrug全球编码。使用Fleiss’s Kappa系数来衡量编码员之间的共识程度。

结果
在992名参与者中，381人（38.4%）是当前的天然健康产品使用者，报告使用了1至18种不同的天然健康产品。其中，271人（71.1%）同时使用了传统医学产品。发现鱼油、辅酶Q10、姜黄和氨基葡萄糖与天然健康产品之间存在潜在的相互作用。鱼油与华法林之间的相互作用被评定为“可能导致显著危险”。
三分之一的（33.1%）天然健康产品无法使用WHODrug进行编码。传统医学产品的编码一致性（93.7%）高于天然健康产品（63.5%）。Fleiss’s Kappa系数显示，天然健康产品的编码一致性为中等（κ = 0.576），而传统医学产品的编码一致性非常好（κ = 0.911）。

结论
研究发现了大量的天然健康产品与传统医学产品的同时使用情况，其中包括可能产生不良反应的组合。需要一个更大规模、具有全国代表性的数据集来了解新西兰的天然健康产品使用情况。当前在天然健康产品编码过程中遇到的挑战突显了未来研究中需要标准化、全面的编码工具来进行综合分析的必要性。

引言
天然健康产品（NHPs）包括补充/替代医学产品、膳食补充剂、营养保健品和传统医学产品。这类产品常常被自行开具处方，并与传统医学产品同时使用，这引发了关于安全性的担忧。
研究目的
本研究旨在探讨新西兰受访者使用的天然健康产品与传统医学产品的组合，识别可能引起相互作用的产品，并评估使用WHODrug词典对天然健康产品进行编码的可行性。
方法
分析了一项关于新西兰天然健康产品使用情况的试点研究的数据集。对天然健康产品和传统医学产品的使用数据进行了描述性分析。在可能的情况下，验证了具体产品的成分列表。两名编码员独立地为每种天然健康产品和传统医学产品分配了WHODrug全球编码。使用Fleiss’s Kappa系数来衡量编码员之间的共识程度。
结果
在992名参与者中，381人（38.4%）是当前的天然健康产品使用者，报告使用了1至18种不同的天然健康产品。其中，271人（71.1%）同时使用了传统医学产品。发现鱼油、辅酶Q10、姜黄和氨基葡萄糖与天然健康产品之间存在潜在的相互作用。鱼油与华法林之间的相互作用被评定为“可能导致显著危险”。
三分之一的（33.1%）天然健康产品无法使用WHODrug进行编码。传统医学产品的编码一致性（93.7%）高于天然健康产品（63.5%）。Fleiss’s Kappa系数显示，天然健康产品的编码一致性为中等（κ = 0.576），而传统医学产品的编码一致性非常好（κ = 0.911）。
结论
研究发现了大量的天然健康产品与传统医学产品的同时使用情况，其中包括可能产生不良反应的组合。需要一个更大规模、具有全国代表性的数据集来了解新西兰的天然健康产品使用情况。当前在天然健康产品编码过程中遇到的挑战突显了未来研究中需要标准化、全面的编码工具来进行综合分析的必要性。

结论
天然健康产品（NHPs）包括补充/替代医学产品、膳食补充剂、营养保健品和传统医学产品。这类产品常常被自行开具处方，并与传统医学产品同时使用，这引发了关于安全性的担忧。
研究目的
本研究旨在探讨新西兰受访者使用的天然健康产品与传统医学产品的组合，识别可能引起相互作用的产品，并评估使用WHODrug词典对天然健康产品进行编码的可行性。
方法
分析了一项关于新西兰天然健康产品使用情况的试点研究的数据集。对天然健康产品和传统医学产品的使用数据进行了描述性分析。在可能的情况下，验证了具体产品的成分列表。两名编码员独立地为每种天然健康产品和传统医学产品分配了WHODrug全球编码。使用Fleiss’s Kappa系数来衡量编码员之间的共识程度。
结果
在992名参与者中，381人（38.4%）是当前的天然健康产品使用者，报告使用了1至18种不同的天然健康产品。其中，271人（71.1%）同时使用了传统医学产品。发现鱼油、辅酶Q10、姜黄和氨基葡萄糖与天然健康产品之间存在潜在的相互作用。鱼油与华法林之间的相互作用被评定为“可能导致显著危险”。
三分之一的（33.1%）天然健康产品无法使用WHODrug进行编码。传统医学产品的编码一致性（93.7%）高于天然健康产品（63.5%）。Fleiss’s Kappa系数显示，天然健康产品的编码一致性为中等（κ = 0.576），而传统医学产品的编码一致性非常好（κ = 0.911）。
结论
研究发现了大量的天然健康产品与传统医学产品的同时使用情况，其中包括可能产生不良反应的组合。需要一个更大规模、具有全国代表性的数据集来了解新西兰的天然健康产品使用情况。当前在天然健康产品编码过程中遇到的挑战突显了未来研究中需要标准化、全面的编码工具来进行综合分析的必要性。

关键点
天然健康产品（NHPs）易于获取且常被自行开具处方，与传统医学产品同时使用时可能带来安全性问题。本研究发现，新西兰71.1%的天然健康产品使用者同时使用了传统医学产品。发现了可能引起不良反应的天然健康产品与传统医学产品的组合。
使用WHODrug对天然健康产品进行编码时遇到了挑战，大约三分之一的产品无法编码。一个标准化的天然健康产品编码词典对于全面分析及其与传统医学产品的共同使用情况至关重要，以保障公众健康。

引言
全球范围内，各种健康产品、制剂、从业者和实践统称为“传统、补充和替代医学”（TCAM）[1, 2]。TCAM大致分为“天然健康产品/制剂”（NHPs），包括维生素、矿物质、益生菌、草药医学和传统医学（TMs），以及“实践/疗法”，如脊椎按摩和针灸。一些天然健康产品包含单一成分（如氨基葡萄糖和欧米伽-3脂肪酸），而其他产品（如草药和传统医学）则由多种潜在活性成分组成。通常，负责药理活性的具体成分是未知的。天然健康产品的剂型从原始形式（如新鲜或干燥的植物材料）到半成品（如酊剂、提取物）以及完全制造的产品（如片剂、胶囊）不等[3]。
来自15个国家的系统评价研究表明，国际上TCAM的使用率很高（9.8–76%）[4]；然而，由于获取方式、法规、文化因素、历史影响和传统医疗体系的差异，不同国家的使用率各不相同[3]。2008/9年的新西兰成人营养调查显示，47.6%的受访者在过去12个月内使用了膳食补充剂[5]。
TCAM的流行得益于其经济性、可获得性和被认为的安全性。消费者通常在没有专业指导的情况下自行使用天然健康产品，且常常不向医疗从业者透露其使用情况[6]，这引发了关于天然健康产品与传统医学产品同时使用时可能产生的不良反应（ADRs）的担忧[7, 8]。尽管被认为安全，但已有报告指出天然健康产品与传统医学产品之间的相互作用会导致严重的不良反应，例如黑升麻（Actaea racemosa L.）引起的肝毒性[9, 10]，以及银杏（Ginkgo biloba L.）与抗血小板或抗凝药物同时使用时增加的出血风险[11]。由于TCAM产品的易获取性和自我处方习惯，加上消费者认为这些产品/制剂无害，因此需要密切监测。虽然许多国家（包括美国、英国、加拿大和澳大利亚）都有关于天然健康产品与传统医学产品同时使用的研究[12, 13]，但新西兰的相关数据尚缺乏。
有效监测天然健康产品的使用情况（包括与传统医学产品的同时使用）需要持续的数据收集和编码。WHODrug Global是药品信息领域的国际参考标准，涵盖了传统医学产品和草药制剂，提供了标准化的药物词典用于识别和数据汇总[14]。然而，天然健康产品通常被排除在其标准化分类之外[15]，限制了数据汇总和分析[SDGs是基于一个或多个共同属性（如适应症、化学性质、药效学或药代动力学性质）对药品/产品进行分类的分层结构]。尽管存在局限性，WHODrug Global仍然是编码药品（包括天然健康产品）最可靠的工具。
本研究旨在识别新西兰受访者使用的天然健康产品与传统医学产品的组合，特别是那些可能引起相互作用的组合，并评估使用药物词典（WHODrug Global）对天然健康产品进行编码的可行性。

方法
本研究分析了新西兰成年人天然健康产品使用情况的试点研究数据。数据收集使用Qualtrics创建的结构化问卷进行，对象为18岁及以上的成年人。聘请了一家市场研究公司收集了1000份样本，样本在年龄、性别、地理位置和种族方面与2018年新西兰人口普查数据相匹配。
问卷设计为在线自填形式；预测试显示其有效性和可靠性良好[16]。参与者报告了他们使用的天然健康产品（终身使用、过去12个月内使用和当前使用）以及传统医学产品（当前使用），并列出了所有产品的名称/类型。参与者将天然健康产品分为配方/特殊配制的和制造/商业化的产品。对于制造/商业化的天然健康产品，参与者还上传了产品标签和成分列表的照片。
研究将天然健康产品定义如下：包括但不限于被描述为天然健康产品、补充/替代医学产品/制剂、膳食补充剂和/或传统医学产品（如毛利传统医学中的rongoā Māori或传统中国医学）的产品；天然健康产品可有多种剂型，包括片剂、胶囊、粉末、液体、乳膏和新鲜或干燥的草药。天然健康产品可能含有单一成分（如一种膳食补充剂成分，例如氨基葡萄糖，或一种草药成分，例如卡瓦根）或多个成分（例如许多“传统医学”产品是由多种草药成分和其他物质组成的）。
当前使用定义为：当前使用是指您每天定期服用的产品，或者偶尔服用的产品（例如，用于季节性过敏的产品）。

数据从Qualtrics?导出到Microsoft Excel v16.75.2（美国西雅图）进行描述性分析。测试了使用WHODrug Global对制造/商业化天然健康产品进行编码的可行性，参与者提供了产品照片以验证具体成分。随后，五名药学研究专业的本科生在不知晓彼此评估结果的情况下独立对每种天然健康产品进行编码，如果存在，则分配WHODrug全球编码。为了比较，也对传统医学产品进行了编码。使用Fleiss kappa（κ）系数来确定编码员之间的共识程度。虽然没有明确的Fleiss kappa值解读指南，但Cohen’s kappa系数可用于评估编码员之间的一致性强度（< 0.2：差，0.21–0.40：一般，0.41–0.60：中等，0.61–0.80：良好，0.81–1.00：非常好）[17]。
第三位研究人员（ELL）审查并解决了编码员之间的分歧。WHODrug编码是一个11个字符的序列，由药物记录号（6个字符）、Seq 1（2个字符）和Seq 2（3个字符）组成。药物记录号用于标识草药产品的科学植物名称：Seq 1标识变化形式（如盐类、酯类、植物部位）；Seq 2代表WHO-Drug中的药物名称（商品名或通用名）[18, 19]。由于天然健康产品的标签上通常不列出成分变化和植物部位信息，因此编码主要基于药物记录号。研究员ELL还检查并确认了两位编码员之间达成一致的编码。

为了研究天然健康产品与传统医学产品之间的潜在相互作用，选择了五种受欢迎的天然健康产品：鱼油（欧米伽-3）、辅酶Q10、姜黄和益生菌。这些产品的选择基于市场研究，它们在澳大利亚和新西兰的“消化和心脏”以及“骨骼和关节”领域的市场份额较高，预计需求将持续增长直到2027年[20, 21]。由于WHODrug编码按天然健康产品成分分组（例如含鱼油的产品）不可用，因此使用关键词（如“鱼油”、“欧米伽”、“姜黄”和“姜黄素”来识别数据集中的这些产品用户。确定同时使用这些天然健康产品的传统医学产品，并使用Stockley’s Herbal Medicines Interactions [22]和Lexicomp? Drug Interactions [23]资源检查了天然健康产品与传统医学产品之间的潜在相互作用。

结果
分析了对2018年新西兰人口普查具有代表性的992名参与者的数据（表1）；其中，381人（38.4%）是当前的天然健康产品使用者，报告使用了1至18种不同的天然健康产品（表2）。在当前天然健康产品使用者中，271人（71.1%）同时使用了传统医学产品。数据集中共记录了880种天然健康产品和2321种传统医学产品（表3）。
表1 参与者特征概览（N = 992）
表2 使用天然健康产品和传统医学产品及其同时使用的参与者数量和比例
表3 数据集中记录的天然健康产品和传统医学产品数量

3.1 可能引起天然健康产品-药物相互作用的组合
在天然健康产品使用者中，17%（n = 64）报告使用了含有鱼油的产品。与这五种选定的天然健康产品同时使用了多种传统医学产品（表4）。
在探索潜在相互作用的五种天然健康产品-药物组合中，发现鱼油、辅酶Q10、姜黄和氨基葡萄糖与天然健康产品之间存在潜在的相互作用（表5）。未发现参与者使用的益生菌与传统医学产品之间的记录在文献中的相互作用。文献中记录的大多数天然健康产品-药物相互作用基于有限的实验（如动物）研究和/或病例报告，因此其临床和广泛意义尚不确定。一种被评定为“可能导致显著危险”的相互作用发生在鱼油与华法林同时使用的情况下[22, 23]。表5：受访者使用的NHP-药物组合，以及根据从Stockley’s Herbal Medicines Interactions [22]和Lexicomp? Drug Interactions [23]提取的信息，这些组合有可能引起NHP-药物相互作用。在全尺寸表格3.2中，使用WHODrug Global对NHP条目进行编码。在数据集中的683种制造/销售的NHP中，参与者上传了231种产品的正面标签和成分列表的照片。经过验证后，有9种产品被排除在进一步分析之外：2种是传统药物，7种产品的照片不准确或不清晰。大约三分之一的（33.1%）NHP无法分配到WHODrug代码，因为其成分或成分组合在WHODrug中未被找到。使用WHODrug Global对NHP产品的可编码性（是/否）进行编码时，编码者之间的同意率为63.5%（n = 141/222）。相比之下，传统药物可以更高比例地分配到WHODrug代码（92.1%，n = 2138/2321），并且编码者之间对于它们的可编码性也有更高的同意率（93.7%）。使用分配给每种产品/药物的记录编号，Fleiss kappa显示编码者之间的NHP一致性为中等（κ = 0.576，95% CI 0.538–0.614，p < 0.001），而对于传统药物，则是一致性非常好（κ = 0.911，95% CI 0.905–0.918，p < 0.001）。在两位编码者之间存在一致性的141种NHP中，第三位编码者（ELL）对17种产品的药物记录编号进行了修改（例如，删除或选择了不同的代码）。

**讨论**
本研究识别了新西兰成年受访者使用的NHP-药物组合，并探讨了那些可能引起NHP-药物相互作用的组合。该研究还评估了使用国际药品信息参考标准WHODrug Global [14]对NHP进行编码的可行性。
在本研究中，71.1%的当前NHP使用者同时也使用传统药物，其中59.8%的人同时使用处方药和NHP。这种NHP与药物的并发使用引发了安全担忧，因为某些NHP与传统药物之间可能存在不良相互作用[25, 26]。通过对这个数据集子集的NHP-药物使用分析，基于两个权威的NHP相互作用参考文献，识别出可能引起NHP-药物相互作用的组合。尽管大多数相互作用基于有限的科学证据且临床意义不明确，但记录了一种可能带来显著危险的相互作用（鱼油 + 华法林）。其他本地[27]和国际研究[12, 28]也报告了类似的发现：NHP与处方药的并发使用很普遍，消费者面临由于NHP-药物相互作用而导致的不良反应风险。特定NHP的使用还观察到了器官毒性（肾毒性、肝毒性）[29,30,31]；这些效应在患者同时使用也可能导致肾和/或肝毒性的传统药物时更可能发生。由于NHP的标签可能不充分或不准确，且有些NHP掺有未声明的传统药物，患者（及其医疗保健提供者）可能不知道他们接触到的物质。因此，通过自发报告和其他监测方法持续监测与NHP相关的疑似不良反应至关重要。理想情况下，患者使用NHP的情况应系统地、全面地记录在他们的电子健康记录中，以优化药物和其他医疗措施的使用。
在更广泛的背景下，捕获电子健康记录中患者使用NHP的数据，类似于在新西兰和其他地方常规收集的处方药数据，有望通过基于“现实世界”数据生成证据来优化患者护理。虽然新西兰[32]和其他国家[33, 34]已经成功利用常规药物暴露的常规收集数据进行了基于“现实世界”数据的观察性研究，包括探索与健康结果的关联，但NHP暴露数据的稀缺阻碍了TCAM领域的类似调查。在台湾，传统医学和TCAM作为主流医疗保健并存的情况下，有几项研究使用国家健康保险索赔数据[35]调查了草药产品与传统药物的同时使用及其健康结果。利用国家数据库和注册机构等现实世界数据源的基于人口的研究已经显示出它们影响卫生政策和改善临床护理及患者结果的潜力[34]。因此，建立可靠的NHP暴露数据收集机制可以进一步探索健康结果，包括NHP-药物使用的实际影响而不仅仅是潜在影响。
即使在为此设计的研究中，从用户那里收集准确可靠的数据也很具有挑战性。在本研究中，对于那些上传了标签和成分列表照片以供验证的产品，使用WHODrug在颗粒（即特定制造商的产品）层面对NHP产品暴露进行了编码。先前的研究强调了自我报告的NHP暴露数据的不准确性，消费者在列出成分和分类产品方面存在困难，尤其是对于多成分配方[16]。虽然制造的/销售的NHP通常都有标签，但没有全球统一的NHP标签标准。此外，植物来源物质[36, 37]以及其他天然来源物质（如动物部位和用于益生菌的细菌菌株）的命名复杂性意味着标签可能不一致、不准确和/或不完整。在美国[38]、加拿大[39]和澳大利亚[40]等国家，膳食补充剂/NHP必须遵守注册和标签要求，包括提供成分名称和注册编号，这有助于数据收集。然而，由TCAM从业者配制的或特别合成的NHP往往缺乏标签或完整的成分信息，使得数据收集变得复杂。总体而言，为了对NHP暴露进行有意义的分析（包括NHP-药物相互作用），获取准确的产品成分列表至关重要。因此，未来的流行病学研究（以及新的观察性研究）应考虑使用替代的数据收集方法，例如由调查员管理的调查，以收集关于NHP暴露的精确信息。
尽管存在数据质量问题，但仍需以标准化的方式对NHP进行编码，以便进行数据汇总和分析。尽管WHODrug广泛应用于传统药物和NHP，但由于NHP的成分标签经常不完整（例如，植物[科学]名称被截断和/或不准确）并且标签不一致（例如，产品中不同成分的常用名和科学名混合使用，标签上使用不同的术语/名称），因此对其应用具有挑战性。根据在WHODrug搜索引擎中输入的关键词和/或选择的成分名称，识别特定成分或成分组合的代码会有所不同（见框1）。此外，本研究中大约三分之一的NHP虽然通过照片验证了成分，但由于其成分或成分组合在WHODrug中未被找到而无法编码。虽然承认可以在找不到代码时请求新的代码，但由于NHP通常被排除在WHO-Drug标准化药物分组（SDGs）的层级结构之外（尽管有一些例外，例如必需脂肪酸），因此进一步分析受到限制。
开发一个全面的国际NHP分类和编码框架是必要的。该框架应为所有NHP提供从类别级别到物种（相关情况下）、使用的动物/植物部分（相关情况下）、活性成分、提取物类型以及与专有产品名称（相关情况下）的层级结构。这种通用编码将有助于跨研究进行趋势分析和比较。尽管ATC分类系统主要用于医学诊断而非治疗/产品，但在最新的国际疾病分类第11版（ICD-11）中包含传统中医诊断，标志着向全球标准编码系统的进步，为稳健的药物流行病学研究提供了工具[41]。WHODrug Global是目前可用于NHP的最全面的国际编码词典[14]，新产品可以按需添加。此外，Herbal-ATC系统也方便地集成在WHODrug Global中[42]。然而，WHODrug对于NHP的适用性仍然有限。虽然WHODrug对NHP的覆盖范围不断扩大，但未来的研究还应探讨如何以有意义的方式对NHP的WHODrug代码进行分组或分类（例如，按活性成分或药代动力学特性如细胞色素P450 [CYP]诱导剂或抑制剂进行数据分类）。除了WHODrug Global和Herbal-ATC系统之外，还包括Systematized Nomenclature of Medicine—Clinical Terms（SNOMED CT）[43]和British National Formulary（BNF）代码[44, 45]在内的编码系统也可能在未来的研究中用于分类。
这项工作有几个优点和局限性。这项研究是新西兰首次调查成人一般人群中NHP与药物同时使用的普遍性的国家性研究。由于这项研究的试点性质以及样本的自选性质，在解释结果时应谨慎，并且其适用范围有限。此外，如前所述，由于自我报告的NHP成分数据不准确，因此出现了数据质量问题。在分析可能引起NHP-药物相互作用的NHP-药物组合时，使用关键词搜索以非系统的方式确定了5种选定NHP的用户。因此，一些参与者可能被遗漏（例如，参与者列出的成分不完整和/或输入的打字错误），导致样本中观察到的潜在药物相互作用列表不完整。此外，数据仅探讨了NHP-药物相互作用，而没有探讨NHP-NHP相互作用，因为这方面的临床证据目前有限。与所有自我报告的调查一样，数据可能会受到社会期望和记忆偏差的影响。

**框1：使用不同关键词/成分名称在WHODrug Global中获得的 product 标签和不同的药物记录编号及ATC代码示例（2022年8月搜索）**
**产品标签（示例）**
BRANDX FISH OIL 1500 mg
**无味**
**含有 omega-3 脂肪酸 DHA 和 EPA**
**成分：每粒软胶囊包含：**
**无味鱼油（深海捕捞）……**
**1500 mg**
**相当于 Omega-3 海洋甘油三酯……**
**450 mg**
**相当于二十碳五烯酸（EPA）……**
**270 mg**
**相当于二十二碳六烯酸（DHA）……**
**180 mg**

**关键词/选定的成分名称**
**药物记录编号**
**ATC代码**
**鱼油**
013341
**C10AX，其他脂质调节剂**
**D03AA，鱼肝油软膏**
**M01AX，其他非甾体抗炎和抗风湿剂**
**V06DX，其他营养素组合**
**Omega-3**
149614
**B05BA，肠外营养溶液**
**C10AX，其他脂质调节剂**
**V06D，其他营养素**
**Omega-3 脂肪酸**
018696
**B05BA，肠外营养溶液**
**C10AX，其他脂质调节剂**
**V06D，其他营养素**
**Omega-3 甘油三酯**
011689
**C10AX，其他脂质调节剂**
**Omega-3 海洋甘油三酯**
**014037**
**C10AX，其他脂质调节剂**
**二十碳五烯酸**
016824**
**C10AX，其他脂质调节剂**
**二十二碳六烯酸**
**068225**
**C10AX，其他营养素组合**
**二十碳五烯酸 + 二十二碳六烯酸**
**128209**
**C10AX，其他脂质调节剂**
**M04AX，其他抗痛风制剂**
**V06DX，其他营养素组合**
**Omega-3 海洋甘油三酯 + 二十碳五烯酸 + 二十二碳六烯酸**
**无**

**ATC 解剖治疗化学（ATC）代码**
**DHA 二十二碳六烯酸，EPA**
**a**
**11位WHODrug代码的前6个字符用于识别活性部分，无论变化或植物部分如何；这个数字指的是草药产品的科学植物名称**

**结论**
观察到了NHP和传统药物的显著并发使用，某些NHP-药物组合可能导致不良反应。需要一个更大、具有全国代表性的NHP暴露数据集来确认这项试点研究的结果。总体而言，新西兰使用NHP与传统药物的情况需要系统和持续的监测，以保护公众健康。目前，对NHP暴露的编码具有挑战性。未来的研究应优先开发标准化的编码词典和层级结构，以实现全面的数据编码和数据分析。