从基因组检测到奥拉帕利治疗：BRCA突变型转移性去势抵抗性前列腺癌在现实世界中的应用与治疗结果

《Drugs - Real World Outcomes》：From Genomic Testing to Olaparib Treatment: Real-World Utilization and Outcomes in BRCA-Mutated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

　　摘要

背景
2020年11月，奥拉帕利（olaparib）成为荷兰首个获批用于携带BRCA1/2突变（BRCAm）的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的多聚腺苷二磷酸（ADP）-核糖聚合酶抑制剂（PARPi）。由于随机临床试验通常纳入身体状况较好的患者，其研究结果可能无法完全反映现实世界中的治疗效果。

目的
本研究旨在评估携带BRCAm的mCRPC患者在现实世界中的基因组检测实践、奥拉帕利单药治疗的后续使用情况及其临床效果。

方法
数据来源于荷兰CAPRI-3注册处的十家医院，包括2016年至2021年间诊断出的mCRPC患者。分析在奥拉帕利获得国家批准后（2020年11月）接受标准治疗的患者，并将其分为未接受过紫杉烷治疗的患者（taxane-naive, TN）和接受过紫杉烷治疗的患者（post-taxane, PT）。主要终点是总生存期（OS）。

结果
在1996名mCRPC患者中，23.4%的患者接受了基因组分析（包括体细胞和/或生殖细胞层面），其中11.3%的患者被检测出携带BRCAm。这些患者的年龄、并发症和既往治疗情况存在显著差异。在35名符合条件的BRCAm患者中，有27名（77.1%）接受了奥拉帕利治疗。未接受过紫杉烷治疗的患者的生存期中位数为28.7个月（95%置信区间未达到），而接受过紫杉烷治疗的患者生存期中位数仅为10.5个月（95%置信区间为9.6–11.5个月，p = 0.003）。研究的局限性包括回顾性设计以及样本量较小的亚组。

结论
基因组检测的应用在各医疗中心间仍不均衡。大多数符合条件的患者接受了奥拉帕利治疗，其中未接受过紫杉烷治疗的患者似乎受益最大。

关键要点
- 实际应用中基因组检测不均衡：在这项针对1996名荷兰mCRPC患者（2016–2021年诊断，随访至2024年1月）的大规模研究中，基因组检测的应用范围有限且在各医疗中心间的应用不一致。
- 早期治疗的好处：尽管符合条件的BRCAm患者数量较少（35名中的27名），但大多数患者接受了奥拉帕利治疗，且早期接受治疗的患者的预后更佳。
- 呼吁个性化护理：降低基因组检测的门槛对于优化mCRPC患者的个性化治疗至关重要。

引言
近年来，几种新的药物被用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。近年来，多聚腺苷二磷酸（ADP）-核糖聚合酶抑制剂（PARPi）受到了关注，因为大约13%的mCRPC患者携带BRCA1/2突变（BRCAm），这些突变与PARPi的治疗效果相关。2020年，奥拉帕利成为第一个被批准用于既往接受雄激素受体通路抑制剂（ARPi，如恩扎鲁胺或阿比特龙醋酸酯加泼尼松 [AAP] 治疗后复发的mCRPC患者的单药疗法。欧洲药品管理局（EMA）将奥拉帕利的适应症限制在携带BRCAm的mCRPC患者（2020年11月），而美国食品药品监督管理局（FDA）的适应症还涵盖了其他同源重组修复基因突变（HRRm）患者（2020年5月）。该批准基于PROfound试验的队列A结果，结果显示在携带BRCAm的患者亚组中，奥拉帕利显著提高了放射学无进展生存期（rPFS）（7.4个月 vs 3.6个月）和总生存期（OS）（19.1个月 vs 14.7个月）。目前，ARPi再治疗被视为无效的对照组，可替代安慰剂。

材料与方法
2.1 研究设计
CAPRI-3前列腺癌注册是一项在荷兰进行的回顾性队列研究，纳入了2016年至2021年间诊断出的mCRPC患者。数据来自十家医院，基线定义为奥拉帕利治疗的开始时间，随访持续至患者死亡或数据库截止日期2024年1月7日。符合条件的患者在奥拉帕利2020年11月获得国家批准后接受标准治疗；通过同情使用或临床试验接受治疗的患者被排除在外。mCRPC的定义遵循2024年欧洲泌尿协会（EAU）指南或医生记录。缺乏足够数据的患者被排除。治疗医生获得了仍存活患者的书面知情同意书。本研究获得了Oost-Nederland医学研究伦理委员会（CMO 2020-6573）和所有参与机构的批准。
2.2 亚组
根据患者在接受前列腺癌（PCa）诊断后是否进行了基因组分析（生殖细胞和/或体细胞层面），将总体队列进行回顾性分层。
在标准治疗中接受奥拉帕利治疗的患者中，根据奥拉帕利开始的时间分为两个亚组：未接受过紫杉烷治疗的患者（在紫杉烷化疗之前或期间开始）和接受过紫杉烷治疗的患者（在任何一线紫杉烷化疗之后开始）。
2.3 基因组分析
基因组分析按照每个参与中心的本地协议和技术能力进行，包括生殖细胞和体细胞（即肿瘤）检测。数据库记录了基因变异和受影响基因的信息。基因变异的类型（如点突变、插入、缺失）及测序方法（特定靶向检测或全基因组测序）的具体信息未提供。
2.4 研究结果
所有研究结果及其定义详见补充表1（见电子补充材料）。主要终点是总生存期（OS），从奥拉帕利开始治疗时计算。次要终点包括疾病进展（PD）、无进展生存期（PFS）、rPFS和前列腺特异性抗原（PSA）反应（PSA50，定义为较基线下降≥50%），所有指标均根据前列腺癌工作组3（PCWG3）[19] 和前列腺特异性膜抗原（PSMA）正电子发射断层扫描（PET）进展（PPP）标准[20] 计算。对于整个队列，次要终点还包括基因组检测的普及率和同源重组修复（HRR）基因变异的存在情况。基线测量数据及奥拉帕利开始前90天至开始后7天的处方数据都被纳入考虑范围。
2.5 统计分析
使用卡方检验或Fisher确切检验比较分类变量，使用Mann-Whitney U检验或Kruskal-Wallis检验比较连续变量。使用Kaplan-Meier方法估计中位OS（mOS）、PFS和rPFS及其95%置信区间（CIs），并通过对数秩检验评估组间差异。双侧p值<0.05被视为统计学显著。分析使用SPSS 27.0（IBM Corp., Armonk, NY, USA）进行。图表使用GraphPad Prism版本9.0（GraphPad Software Inc., Boston, MA, USA）、R-4.1.3（R Software Inc., San Francisco, CA, USA）和Lucidchart（Lucid Software Inc., South Jordan, UT, USA）制作。

结果
3.1 总体患者和基因组分析
在数据库截止时，注册处共包含1996名mCRPC患者，来自十家医疗机构：其中1109名（55.6%）来自五家教学医院，697名（35.0%）来自三所大学医疗机构（UMCs），190名（9.5%）来自两家普通医院。467名患者（23.4%）接受了基因组分析，不同医院的检测率在3.8%至63.2%之间。其中，275名患者（58.9%）在单一家医疗机构接受了检测。接受基因组分析的患者年龄更年轻（平均69岁 vs 77岁，p < 0.001），年龄调整后的Charlson并发症指数（CCI）评分更低（80.7% vs 52%，p < 0.001），并且更常接受强化系统性治疗（化疗 ± ARPi）用于转移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）（35.4% vs 12.2%，p < 0.001）。基因组分析显示467名患者中有107名（22.9%）携带HRRm，其中11.3%携带BRCAm。BRCAm包括8名患者（1.7%）携带BRCA1，44名患者（9.4%）携带BRCA2，1名患者同时携带BRCA1和BRCA2（0.2%）。

3.2 奥拉帕利治疗
在1996名mCRPC患者中，81名（4.1%）自2018年起开始接受奥拉帕利治疗。其中3名（3.7%）在奥拉帕利获得国家批准前（2020年11月1日）通过同情使用途径接受治疗，51名（63.0%）在2018至2023年间通过临床试验接受治疗；这些患者被排除在进一步分析之外。参与的临床试验包括PROpel（n = 20）、Drug Rediscovery Protocol（DRUP）（n = 16）、KEYLYNK-010（n = 13）和PROfound（n = 2）。

图1
患者识别流程示意图。mCRPC转移性去势抵抗性前列腺癌，标准治疗（SOC）

3.3 接受奥拉帕利治疗患者的基线特征
基线时中位年龄为71岁（四分位数范围[IQR] 64–76岁），未接受过紫杉烷治疗的患者组和接受过紫杉烷治疗的患者组之间存在显著差异（76岁 vs 68岁，p = 0.013）。未接受过紫杉烷治疗的患者在更早期的治疗阶段开始接受奥拉帕利治疗（100% vs 52.6%，p = 0.026）。其他基线特征无显著差异。所有患者均在ARPi治疗后出现疾病进展时接受奥拉帕利治疗，且均未同时接受其他疗法。

3.4 总生存期
奥拉帕利治疗患者的mOS为13.4个月（95%置信区间3.7–23.1个月）。未接受过紫杉烷治疗的患者中位生存期为28.7个月（95%置信区间未达到），而接受过紫杉烷治疗的患者中位生存期为10.5个月（95%置信区间9.6–11.5个月，p = 0.003）。

3.5 无进展生存期
22名患者出现疾病进展（PD），其中14例（51.9%）为放射学进展，7例（25.9%）仅为PSA升高，1例（3.7%）仅为临床进展。中位PFS为8.0个月（95%置信区间2.9–13.2），中位rPFS为12.7个月（95%置信区间10.8–14.6）。未接受过紫杉烷治疗的患者中位PFS为21.1个月（95%置信区间12.6–29.7），而接受过紫杉烷治疗的患者中位PFS为4.6个月（95%置信区间2.4–6.8，p < 0.001）。

3.6 PSA反应
55.6%的患者出现PSA升高，最佳PSA反应中位值为?52.9%（IQR ?21.4%至?86.3%）。在未使用过紫杉烷的亚组中，与使用过紫杉烷的亚组相比，观察到更多的患者具有PSA50降低（75% vs. 21.1%，p = 0.013），并且最佳PSA响应也显著更强（?84% [IQR ?54.4% 至 ?93.5%] vs. ?32.9% [IQR 78.6% 至 ?84.8%]，p = 0.041）。3.7 治疗过程：游泳者图（图2）展示了每位患者的治疗过程。奥拉帕利治疗的中位持续时间为8.8个月（95% CI 4.2–13.5个月），在数据库截止时仍有四名患者（14.8%）正在接受奥拉帕利治疗。

讨论：在对1996名mCRPC患者中的23.4%进行了基因组分析，不同医疗中心的基因组分析覆盖率差异较大，介于3.8%到63.2%之间，其中11.3%的患者携带BRCAm突变。尽管符合条件携带BRCAm突变的患者人数非常有限，但在国家批准该药物时仍活着的这些患者中有77.1%（27/35）接受了奥拉帕利的治疗。未使用过紫杉烷的患者年龄较大，并且在更早的阶段就开始使用奥拉帕利治疗，与使用过紫杉烷的患者相比，他们在总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）方面都显示出更好的结果。我们23.4%的基因组检测率总体较低，这主要是由于一个特定的研究单位导致的；然而这一比率介于2020年欧洲大型前瞻性研究报告的15.7%和美国报告的38.2%之间[21]。欧洲和美国之间的差异可能源于基因组检测的可及性（欧洲为74.6% vs. 美国为90.3% [21]）、报销政策以及指南建议的差异。2019年5月，美国国家综合癌症网络（NCCN）首次建议对所有转移性前列腺癌（mCRPC）患者进行种系和体细胞检测，无论其家族史或疾病亚型如何[22]。2020年9月，欧洲医学肿瘤学会（ESMO）的指南采取了选择性方法，仅建议对这些患者进行种系BRCA2检测，并仅在mCRPC情况下考虑进行HRRm的体细胞检测[12]。相比之下，ESMO精准医疗工作组在2020年11月的建议则积极支持在PARPi可用的前列腺癌患者中进行体细胞检测[23]。欧洲泌尿学会（EAU）在其2021年4月的指南中建议根据患者的家族史和医疗史进行种系BRCA1/2检测，并建议所有转移性前列腺癌患者进行HRRm的体细胞检测，理想情况下应在一线mCRPC治疗开始之前进行[1]。到2023年，ESMO更新了其指南，广泛支持对转移性前列腺癌患者进行种系和体细胞检测，与其他主要指南更加一致。值得注意的是，荷兰的前列腺癌指南目前尚未包含关于基因组检测的建议[24]。

在我们的研究中，基因组分析显示22.9%的病例存在HRRm突变，远低于欧洲最近报告的31%和美国报告的39%[21]。在所检测的队列中，11.8%的患者检测到BRCAm突变，这一比例高于美国最近一项大规模研究中报告的8.3%[25]。这可能是由于我们的队列中某些患者可能接受了针对BRCA突变的检测，而不是更全面的HRR检测。我们的数据揭示了在基因组检测患者选择过程中存在选择性偏倚。奧拉帕利治疗的资格可能受到患者特定因素（如骨髓功能、体能状态）的影响，而与BRCAm状态无关。然而，我们的登记数据突显了不同医院之间检测率的显著差异，反映了先进诊断手段获取方面的系统性差异。这可能是由于医疗服务提供者的观点、患者选择标准以及人群特征的差异所致[21]。值得注意的是，某些中心过度使用基因组检测可能会影响随机对照（RW）数据的代表性。

我们在接受奥拉帕利单药治疗的BRCAm mCRPC患者总体队列中观察到中位生存期（mOS）为13.4个月。目前为止，只有两项随机对照研究在这种情况下评估了奥拉帕利的效果。Xie等人观察到在86名DNA损伤修复缺陷的mCRPC患者中，mOS为12.0个月（其中73%携带BRCA1/2或ATM突变）[26]。此外，2024年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统癌症研讨会上的一篇摘要报告称，在144名HRRm mCRPC患者中，mOS为16.6个月[27]。这些有限的随机对照数据显示的结果与我们的发现大致相似，但仍低于PROfound试验A组（HRRm mCRPC）报告的19.1个月mOS[8]，这至少部分是由于随机临床试验中的患者选择问题所致。我们的中位无进展生存期（PFS）为8.0个月，与随机对照研究中的结果一致，HRRm患者的PFS在5.3到8.0个月之间[15,16,17,26]，也与PROfound试验中报告的7.4个月相似[8]。

我们的数据表明，在未使用过紫杉烷的亚组与使用过紫杉烷的亚组之间，无论是PFS（21.1个月 vs. 4.6个月，p < 0.001）还是mOS（28.7个月 vs. 10.5个月，p = 0.003），都显示出有益的效果。然而，由于这两个亚组之间存在显著不平衡，观察到的益处可能受到混杂因素的影响。PROfound试验的支持文献显示，奥拉帕利相对于对照组（ARPI再治疗）在未使用过紫杉烷的患者中显示出更大的rPFS益处（14.6个月 vs. 3.7个月，风险比[HR] 0.20，95% CI 0.12–0.34），而在使用过紫杉烷的患者中这一益处较小（9.0个月 vs. 1.9个月，HR 0.13，95% CI 0.05–0.31）[28]。关于其他PARPi，2023年的TRITON-3研究评估了在BRCAm mCRPC患者中，奥拉帕利与标准治疗（SOC）相比的效果，结果显示奥拉帕利显著改善了rPFS（11.2个月 vs. 8.3个月，HR 0.53，95% CI 0.37–0.77）[29]。在疾病的早期阶段，最近发表的AMPLITUDE试验在HRRm转移性去势敏感性前列腺癌中显示，niraparib加AAP组合相比安慰剂加AAP显著改善了rPFS，并在第一次中期分析中显示出总生存期（OS）改善的趋势[30]。这些发现支持了尽早开始使用PARPi与改善患者预后相关的观点。然而，PROfound试验和TRITON-3试验均未报告显著的OS益处，这强调了选择合适的对照组和研究终点的重要性。

我们的研究存在若干局限性。尽管筛查了大量的mCRPC患者，但只有少数患者接受了奥拉帕利治疗。我们遇到了一些基线和结果变量中缺失值的高发生率，以及亚组之间存在显著的基线特征差异。由于PCWG3和PPP标准主要是为前瞻性研究设计的，因此回顾性分析中可能会出现偏倚结果。考虑到所有这些因素，应谨慎解释我们亚组之间的结果差异。尽管如此，我们的研究填补了关于mCRPC患者使用奥拉帕利治疗情况的知识空白。我们的发现强调了需要根据治疗阶段——特别是是否有过紫杉烷暴露——对奥拉帕利治疗进行前瞻性验证。此外，我们还建议研究基因组检测的障碍。

结论：这项对2016年至2021年间在荷兰诊断的1996名mCRPC患者进行的随机对照分析显示，不同医疗中心在基因组检测和奥拉帕利使用方面存在显著差异。尽管符合条件携带BRCAm突变的患者数量很少，但大多数患者都接受了奥拉帕利治疗，且未使用过紫杉烷的患者似乎受益最大。然而，总体生存期（OS）较短，与前瞻性研究报道的结果相比。