边缘型人格障碍中的动态功能连接性：与创伤、情绪调节及症状严重程度的关系

《European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience》：Dynamic functional connectivity in borderline personality disorder: associations with trauma, emotion regulation and symptom severity

　　**摘要**

**背景**
改变的内在功能连接性是边缘型人格障碍（BPD）的一个公认标志。然而，最近的研究表明，研究大脑动态可能会提供更详细的视角，以理解与BPD相关症状的神经特征。

**方法**
分析了患有BPD的女性患者（n=47）和健康对照组（n=28）的静息态fMRI数据，使用元状态和簇状态方法来推导动态功能网络连接性（dFNC）指数。组间比较评估了与BPD相关的dFNC变化，而维度分析探讨了网络动态与不同症状维度之间的关联。

**结果**
元状态和簇状态分析均显示症状维度与动态范围和流动性之间存在强烈关联。元状态分析表明，更大的情绪调节困难对应于更广泛的状态库，反映了大规模网络配置的更大变异性。簇状态分析显示，较少的状态转换与更严重的边缘型症状、更高的童年创伤暴露和更多的解离症状相关。此外，童年创伤和情绪调节困难调节了在特定簇状态中花费的时间与边缘型症状严重程度之间的关系。

**结论**
这些发现表明，大规模大脑网络中动态灵活性的降低但动态范围的增加可能有助于BPD的核心症状，特别是在早期创伤、情绪失调以及边缘型症状严重程度方面。结果突出了异常dFNC与BPD之间的关联，并有助于更详细地描述与该障碍相关的神经动态。

### 引言
边缘型人格障碍（BPD）的特点是在人际关系、自我形象和情绪调节（ER）方面存在普遍的不稳定性，同时还伴有明显的冲动性[1]。这种疾病伴随着显著的心理社会障碍，对各种治疗环境中的医疗资源造成了相当大的负担[2, 3]。该障碍的复杂性还因与其他心理健康状况（包括抑郁症、焦虑症、解离障碍以及与冲动相关的障碍，如药物使用和饮食障碍）的高共病率而进一步加剧[4]。BPD的环境风险因素已有充分的记录，不利的童年经历（如身体、性和情感虐待、依恋障碍、童年心理病理和功能失调的养育方式）在其病因学中起着关键作用[5, 6]。然而，BPD的神经生物学基础仍是一个持续研究的课题。研究表明，童年创伤与遗传的气质特征相结合，可能通过大脑结构和功能的可塑性改变来调节基因表达，从而导致持续的 emotion 调节障碍和BPD 特征性的人格特征[7]。虽然将特定多态性与BPD和早期逆境联系起来的遗传学研究得出了不一致的元分析支持[8]，但神经影像学研究为BPD中的神经功能改变提供了更有力证据[9]。静息态功能连接性（rs-FC）在神经影像学研究中被广泛用于检测大脑活动的自发波动。通过在没有任务需求的情况下测量区域间的统计依赖性，rs-FC 可以提供关于大规模神经网络内在组织的洞察，并已与行为和临床表型（包括人格障碍）相关联[10, 11]。然而，传统的rs-FC研究大多基于这样的假设：在整个扫描过程中连接性保持静态。后续研究表明，大脑区域间的功能相互作用会以具有神经生物学意义的方式随时间波动[12]，因此需要转向动态功能网络连接性（dFNC）分析。

通过动态视角分析功能连接性可以研究连接性的时间变化，从而提供对神经网络组织的更细致理解[13, 14]。在用于研究静息态动态的各种方法中，滑动窗口方法应用最为广泛[15]。dFNC研究中的两个突出分析框架是簇状态方法和元状态方法。簇状态方法将连接状态描述为离散的、重复的模式，并跟踪它们随时间的转换，假设个体在任何给定时刻只占据一个状态[12, 16]。相比之下，元状态方法汇总了网络对之间的连接性轮廓，提供了同时跨多个状态的广泛视角[17]。

最近的fMRI研究表明，dFNC指标作为人类认知和行为的生物标志物具有潜力[18, 19]。这种方法已广泛应用于精神疾病研究，包括精神分裂症[20]、抑郁症[21]、注意缺陷/多动障碍（ADHD）[22]、大麻使用障碍[23]和自闭症[24]，尽管对BPD等人格障碍的研究仍然有限。值得注意的是，一项关于可卡因使用障碍的研究发现，网络间连接的减弱与更高的冲动性和边缘型特征严重程度相关，这表明动态脱节可能是BPD相关心理病理的基础[25]。此外，研究还将大脑动态的变化与神经质[26]（BPD的核心特征之一）以及童年虐待[28]和情绪失调[29]联系起来——这些在BPD患者中非常普遍。尽管有这些有希望的发现，但对BPD中大脑动态的直接研究仍然很少。

鉴于dFNC作为适应不良特征的标志及其提供新见解的能力[19]，本研究旨在通过检查其与核心症状维度的关联来扩展我们对BPD中功能网络动态的理解。具体而言，我们假设BPD患者将表现出与健康对照组相比的连接模式紊乱。此外，预期症状维度（如情绪调节困难、抑郁、解离和冲动性）将与dFNC表现出异常关系。为了全面描述神经动态，采用了元状态和簇状态dFNC方法，提供了对BPD中连接性变化的广泛而综合的视图。

**方法**
样本包括79名参与者，其中包含目前被诊断为边缘型人格障碍（BPD）的个体（从各种治疗环境中招募），以及通过传单、在线沟通和广告招募的健康对照组（HC）。在数据分析开始前，有4名参与者因数据缺失而被排除在外。最终样本包括75名参与者（47名BPD患者和28名HC）。为了避免神经学差异的混淆效应，研究只包括18-60岁的女性个体[30]。在47名BPD患者中，有19人经历了与药物滥用无关的听觉幻听症状，他们是DFG资助的更广泛研究项目的一部分。一般的排除标准包括男性或多样化的性别、左撇子、存在当前和终生的神经疾病或已知影响大脑功能的当前医疗状况以及急性（自）攻击性、急性自杀念头和幽闭恐惧症。此外，德语技能不足、明显的形式思维障碍以及MRI的一般禁忌症者也被排除在研究之外。健康对照组需要报告终生无精神疾病的历史以及一级亲属无精神疾病的历史。对于BPD患者，额外的排除标准包括共病情况，如精神分裂症谱系障碍的历史或当前患有精神分裂症、作为其他医疗状况的一部分的精神病性障碍、在入组前3个月内有中度药物使用障碍（不包括尼古丁）以及伴有精神病性症状的严重抑郁发作。参与者需要至少两周稳定的精神药物方案，没有重大调整，并且根据DSM-V标准被诊断为BPD。收集了以下人口统计数据：年龄、性别、教育年限以及当前用药和终生共病情况。BPD患者服用的药物包括抗抑郁药、抗精神病药、情绪稳定剂、兴奋剂、镇静剂和其他常见药物，如甲状腺药物、哮喘喷雾和口服避孕药。当前的和终生的共病精神障碍历史包括抑郁障碍（n=43）、PTSD（n=17）、注意力障碍（n=6）、解离障碍（n=6）、社交恐惧症（n=3）、广泛性焦虑障碍（n=2）、终生强迫障碍（n=3）、终生饮食障碍（包括厌食症和暴食症）（n=4）和安非他明依赖（n=1）。为了保持临床代表性，同时患有精神共病的参与者没有被排除在研究之外。此外，BPD组中的一名参与者在静息态fMRI测量期间报告了短暂的困倦/睡眠，并未被从分析中排除。在进行的各种心理测量评估中，分析了以下临床指标：使用汉密尔顿抑郁量表（HAM-D）[31]测量抑郁症状，使用情绪调节困难量表（DERS）[32]测量情绪调节困难，使用Barratt冲动量表（BIS-11）[33]测量冲动性，以及使用德语版的解离紧张量表（DSS）[34]测量解离。此外，使用童年创伤问卷-简版（CTQ-SF）[35]评估童年创伤的严重程度，使用边缘型症状列表-95的简版（BSL-23）[36]评估边缘型症状的严重程度。

**MRI数据采集**
本研究使用了海德堡大学神经放射学部门提供的3特斯拉西门子MRI PRISMA系统。结构数据采用T1加权（3D）磁化快速梯度回波（MP-RAGE）序列收集，参数如下：翻转角度=9°，回波时间（TE）=2.26 ms，重复时间（TR）=1900 ms，反转时间（TI）=900 ms，视野（FOV）=256 mm，切片平面=S > T-3.9 > C0.8，切片厚度=1 mm，体素大小=1.0 × 1.0 × 1.0，距离因子=50%，切片数量=176。rs-fMRI图像使用明尼苏达cmrr协议的多带T2*加权回波平面成像（EPI）序列获得，参数如下：TE=30.00 ms，TR=2000 ms，翻转角度=70°，视野（FOV）=192 mm，切片平面=横向，体素大小=3.0 × 3.0 × 4.0 mm，距离因子=25%，测量次数=200。

**MRI数据分析**
在移除了最初的8次扫描以允许受试者状态稳定后，使用Data Processing Assistant for rs-fMRI（DPABI/DPARSF 5.2）[37]对数据进行了预处理。随后进行了针对时间不一致性的切片时间校正、重新定位和头部运动校正。在将功能图像和结构图像共注册后，使用DARTEL [38]在蒙特利尔神经学研究所（MNI）模板上进行分割和标准化。在此阶段没有对干扰协变量进行回归。在最后的平滑步骤中，使用了6毫米3D高斯核全宽半最大值（FWHM）和默认掩模。所有与dFNC流程相关的进一步数据分析步骤可以在下面的图1的示意图中看到。使用fMRI工具箱（GIFT）（https://trendscenter.org/software/gift/）[39]的组ICA将数据简化为若干功能网络。为了识别这些内在连接网络，进行了空间组独立成分分析，包括特定于受试者的主成分分析（PCA）来分解特定于受试者的数据，并使用infomax算法进一步减少为独立成分（ICs）。接下来使用组信息引导的ICA（GIG-ICA）算法在NeuroMark模板上对特定于受试者的空间图和相应的时间过程进行了重构。该模板包括53个内在连接网络，这些网络被分为7个静息态网络：皮下（SC）、听觉（AU）、感觉运动（SM）、视觉（VI）、认知控制（CC）和小脑（CB）[40]。使用ICASSO工具箱重复ICA过程50次，以确保可靠的估计[41]。

**动态功能连接性**
使用GIFT工具箱中的滑动窗口分析计算dFNC估计[16]。每个内在连接网络（ICN）的53个时间过程被去趋势化、正交化并使用3Despike（https://afni.nimh.nih.gov/pub/dist/doc/program_help/3dDespike.html）进行去尖峰处理。接下来，应用了一个五阶巴特沃斯低通滤波器来过滤这些时间过程[42]。使用最小绝对值收缩和选择算子（LASSO）回归[43]，得到了一个53×53的稀疏逆协方差矩阵，这与构建功能连接网络的独立成分（ICNs）的数量相匹配，并加入了一个L1惩罚项以提高稀疏性。L1正则化重复了10次。高斯alpha值为3，窗口大小为30 TR，sigma为3 TR，增量步长为1 TR，从而得到了160个窗口。对得到的矩阵进行了Fisher-Z变换，并将年龄和头部运动（表示为平均帧间位移（FD）[44]以及头部运动的均方根（RMS）作为干扰协变量进行了残差处理。结果，得到了每个受试者的窗口化相关矩阵以及dFNC参数。dFNC的后处理分为两部分，包括元状态分析和簇状态分析。

**元状态分析**
在dFNC的元状态分析中，将窗口化FNCs（wFNC）建模为最大独立的连接模式（CP），从每个wFNC中提取一个离散的CP权重向量。这个向量被称为元状态[17]。这种方法有助于从总体层面观察网络对相关性的功能动态，从而加深对那些在复杂症状类别和行为模式中表现出来的障碍的理解。
在这项研究中，使用空间ICA（sICA）通过INFOMAX算法将每个wFNC分解为最大独立的原型组件或连接模式（CPs）。CPs的数量被确定为5个，这与现有文献一致，以便在包含复杂的线性叠加效应的同时保留丰富的基础模式（在ICASSO中重复10次）[16, 17]。通过将每个受试者在每个时间窗口的dFNC数据与sICA CPs组进行回归来获得这些CPs的时间过程。为了处理更便于管理的数据空间，CPs的时间过程值被离散为8个正负四分位数区间，每个区间对应一个元状态[17]。因此，得到了一个五维的时间过程向量，其中每个层次上的时间过程都发生了变化。根据元状态计算，每个受试者在任何给定时间点可能处于多个元状态中。这种时间依赖的加权概率分布有助于表示元状态动态的统计测量。按照这个程序，为每个受试者计算了4个指标来探索这些动态，包括扫描期间占据的元状态总数（Number Of States）、元状态之间的转换总数（Change Between States），作为动态流动性的指标；以及两个不同元状态之间的最大L1距离（State Span）和每个受试者在状态空间中移动的总距离（Total Distance），作为动态范围的指标[17]。

**簇状态分析**
在接下来的框架中，采用了基于簇的方法来分析基于状态的dFNC。为此，反复实施了k-means聚类来将所有动态连接性简化为少数几个状态序列。状态的数目是3个，这是根据肘部准则[45]确定的。每个wFNC被分配到它最相似的状态。这种方法使我们能够将超过1000维的空间简化为一个状态，从而得出最频繁出现的连接模式。因此，任何给定时间点的受试者都处于一个状态中[16]。对于每个状态，计算了每个受试者在特定状态中停留的平均时间（Mean Dwell Time，MDT），以连续窗口的数量来衡量[16]。此外，还得到了每个受试者在特定状态中停留的时间比例（Fraction Of Dwell Time，FDT），即总的扫描时间，以及从一个状态转换到另一个状态的总次数（Total Number Of Transitions，NT）。

**图1**
这张图像的替代文本可能是用AI生成的。

**动态功能连接数据分析过程的示意图**。该示意图展示了应用于静息态fMRI数据的动态功能网络连接（dFNC）分析流程。簇状态分析得出了基于状态的指标，包括平均停留时间（MDT）、停留时间比例（FDT）和转换次数（NT）。同时，元状态分析得出了更高阶的连接动态，包括状态总数（Number Of States）、状态间的变化（Changes Between States）、状态跨度（State Span）和总距离（Total Distance）。FD表示帧间位移，RMS表示均方根，PCA表示主成分分析，ICA表示独立成分分析，wFNC表示窗口化功能连接矩阵，CP表示连接模式。

**统计分析**
所有统计分析都是使用基于R的统计接口JASP[46]进行的。使用偏度和峰度值分别为±1.96[47]和±7[48]的阈值，以及直方图的视觉检查来检验正态性假设。进行了双尾t检验和Mann-Whitney-U检验，以比较健康对照组（HCs）与边缘型人格障碍（BPD）患者在元状态和簇状态dFNC指标以及头部运动参数方面的差异。随后使用Spearman等级相关分析将这些指标与BPD组的HAM-D、BIS-11、BSL-23、CTQ、DSS和DERS问卷的临床得分进行了相关性分析。此外，还计算了探索性线性回归，以评估情绪调节困难和童年创伤严重程度在边缘型症状严重程度与连接状态FDT之间的关联中的调节作用。对于每项调节分析，分别使用了包含交互项和不包含交互项的两个线性回归模型，以评估解释方差的增加。另外，还计算了成对的Spearman等级相关性，以检查BPD组和HC组内dFNC指标、临床症状测量值和质量控制变量之间的关联，以及包括BPD和HC组受试者的合并样本。所有分析的名义显著性水平选为p < 0.05。

**事后敏感性分析**
作为敏感性分析框架的一部分，在两个条件下重复了所有主要的统计分析：(1)引入关键变量的协变量控制；(2)在控制与第一条件相同协变量的同时排除有影响的点。两个场景中都包括的关键变量有：年龄、头部运动（即FD）和药物（奥氮平和氟西汀剂量当量的总和）。在第二条件下排除的有影响点包括：(a)被识别的运动异常值（FD > 0.3 mm）；(b)一名在fMRI扫描期间报告暂时嗜睡的BPD患者。首先，在两种条件下重新估计了BPD组中dFNC指标与临床得分之间的组内相关性分析(1)和(2)。其次，也使用双尾协方差分析(ANCOVAs)重新评估了组间差异。

**两项调节分析**
使用鲁棒线性回归（MM-estimation与Tukey的双平方影响函数）进行了两项调节分析，同时控制了年龄、FD和药物。最后，进行了事后敏感性效应量分析，以具体化本研究的结果。

**参与者**
研究包括47名BPD患者和28名HC，年龄在18至59岁之间。所有参与者均为女性且右利手。BPD组和HC组在临床得分上的所有组间差异都具有统计学意义，而年龄和教育年限的差异则没有（表1）。

**表1** 参与者的人口统计学和临床特征

在BPD组内部（补充材料：图A）以及包括HC和BPD患者的合并样本中（补充材料：图B），检查了簇状态和元状态dFNC指标、临床症状测量值（年龄、药物、FD和RMS）之间的Spearman等级相关性。相关系数的幅度较小，未达到统计学意义，表明混淆效应很小。

**头部运动的组间分析**
使用Mann-Whitney U检验评估的头部运动没有显示出BPD组和HC组之间的统计学差异。RMS的组间差异没有统计学意义，U = 709.00，p = 0.582，等级双列r = ?0.08，95% CI [?0.34, 0.19]；FD的组间差异也没有统计学意义，U = 600.00，p = 0.531，等级双列r = 0.09，95% CI [?0.18, 0.35]（补充材料：图C）。然而，有3名受试者的FD超过了0.3 mm的运动阈值。其中2名属于BPD组，1名属于HC组。这3名受试者在后续基于排除的条件下的敏感性分析中被移除（补充材料：表D2和表E2）。

**元状态分析**
BPD患者和健康对照组之间的元状态dFNC指标没有显著差异（补充材料：表B）。在BPD组内，DERS评分量表上的得分与状态跨度（即两个不同元状态之间的最大L1距离）显著正相关，r(45) = 0.302，p = 0.039（图2）。所有其他临床得分与元状态dFNC指标之间的相关性都不显著（补充材料：表A）。

**图2**
这张图像的替代文本可能是用AI生成的。

**BPD组中情绪调节困难与状态跨度之间的关联**。ρ表示Spearman的rho；*表示p < 0.05的统计显著性。

**簇状态分析**
共识别出3个状态，每个状态显示出不同的动态连接模式（图3）。为了便于解释，为每个状态分配了简短的描述性标签（补充材料：表G）。

**图3**
这张图像的替代文本可能是用AI生成的。

**使用簇状态分析识别的三种动态功能连接状态**。使用k-means聚类识别出的三种最常出现的连接模式，每个状态都由独立的成对相关性的53×53矩阵表示。分别展示了BPD组（左）和HC组（右）的特定状态连接模式。x轴和y轴列出了各个组件。SC表示皮下域；AU表示听觉域；SM表示感觉运动域；VI表示视觉域；CC表示认知控制域；DM表示默认模式域；CB表示小脑域。右侧的颜色条表示正相关（较暖色调）和负相关（较冷色调）。

**状态1**
状态1在所有受试者的60.7%的时间窗口中出现，其特征是相关性较低。它出现在45名BPD患者和26名HC中。在这种状态下，网络内的相关性在DM、VI和SM中最高，尽管总体上比其他状态要低。网络间的相关性在AU（与DM和CB负相关）和SC（与SM、VI和CC负相关）中最高，SM（与DM和CB负相关）以及CC（与SC、VI和一些DM和CB的ICs负相关）中也是如此。VI和SM之间的网络间相关性接近于零或非常轻微的正相关。

**状态2**
在所有受试者中，这种状态出现在26.5%的时间窗口中。它出现在35名BPD患者和20名HC中，显示出比状态1更密集的功能网络相关性。在这种状态下，网络内的相关性在AU、SM和DM中最高，而网络间的最高相关性在SC（与CC、DM和CB负相关）以及AU（与CC、DM和CB负相关，与SM和一些VI的ICs正相关）中；SM（与CC、DM和CB负相关，以及与VI正相关）；DM（与AU、SM和一些SC的ICs负相关，以及与CC的一些ICs正相关）中。

**状态3**
状态3出现在12.8%的时间窗口中，出现在9名BPD患者和9名HC中。与其他两个状态相比，这种状态的特点是网络间和网络内的相关性都非常密集。在这种状态下，网络内的最高相关性在SC、SM、VI和DM中；网络间的相关性在SC（与AU、SM和VI负相关，以及与CB、DM和CC正相关）；SM（与VI正相关，与DM和CB以及一些CC的ICs负相关）；DM（与AU、SM和一些SC的ICs负相关，以及与CC的一些ICs正相关）中。

**图4**
两个组在任何状态下的MDT（图4）或NT（补充材料：表B）之间没有显著差异。

**组内相关性分析**
然而，组内相关性分析显示，在BPD组中，NT与BSL-23的总得分（r(45) = ?0.331，p = 0.023）、DSS评分量表的总得分（r(45) = ?0.334，p = 0.022）以及CTQ-SF的总得分（r(45) = ?0.323，p = 0.027）之间存在显著的负相关（图5）。其他量表（如BIS-11、HAM-D和DERS）与NT之间的相关性未达到统计学显著性（补充材料：表A）。图5 这张图像的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像：边缘型人格障碍（BPD）组中转换次数与临床症状严重程度之间的关联。ρ表示Spearman的rho值。*表示统计学显著性，p < 0.05。BSL-23边界症状列表-23；DSS解离-紧张量表；CTQ-SF儿童创伤问卷-简版；NT转换次数。对于调节分析，满足了层次线性回归模型所需的所有假设。因此，将状态1和状态2的FDT均值中心化后，作为两个独立线性回归模型中的预测变量，并以均值中心化的DERS分数作为调节变量，以减少多重共线性。由于偏离正态性，未评估状态3中的FDT。观察到DERS总分与状态1中的FDT之间存在显著的交互作用效应（b = ?1.654，β = ?0.452，p = 0.003）（图6A）。DERS分数的主效应也具有显著性（b = 0.390，β = 0.370，p = 0.01）。与基础模型（模型0）相比，在模型1中加入交互项后，解释的方差增加了R2变化 = 0.172（模型0中未加入交互项，DERS分数和状态1中的FDT）。图6 这张图像的替代文本可能是使用AI生成的。全尺寸图像：DERS（A）和CTQ-SF（B）总分对BPD组BSL-23分数与状态1和状态2中FDT花费之间的关联的调节效应。DERS总分显著调节BSL-23分数与状态1中FDT花费之间的关系。CTQ-SF总分显著调节BSL-23分数与状态2中FDT花费之间的关系。线条代表在低（?1 SD）、中等（均值）和高（+1 SD）调节水平下的简单斜率。颜色蓝色、绿色和红色分别表示（A）DERS和（B）CTQ-SF的低、中和高分。预测变量（FDT状态1和2）和调节变量（DERS和CTQ-SF分数）在两种分析中都进行了均值中心化。DERS情绪调节困难量表；CTQ-SF儿童创伤问卷-简版。同样，CTQ-SF总分与状态2中FDT花费的交互项也被发现能显著预测BSL23的总分（b = ?1.698，β = ?0.378，p = 0.02）。与基础模型相比，在模型1中加入交互项后，解释的方差增加了R2变化 = 0.096。两个预测变量的主效应均不显著。此外，CTQ-SF总分与状态1中FDT花费的交互项也具有边缘显著性，p = 0.049。模型规格在补充材料的表C1–C4中显示。稳健性检查进行了敏感性分析，以评估给定样本大小时可检测到的最小效应大小。对于BPD样本（N = 47）内的组内相关性分析，研究具有80%的幂检出能力来检测大约|r| ≥ 0.40的相关性，α = 0.05。对于BPD（N = 47）和HC（N = 28）组之间的组间比较，敏感性分析表明，标准化平均差异大约d ≥ 0.68可以在80%的幂下被检测到。此外，在稳健性框架中探讨了两种组间平均差异和组内相关性的条件：（1）对年龄、药物和FD进行协变量调整；（2）排除FD > 0.3 mm的运动异常值（BPD：n = 2；HC：n = 1），以及一名在fMRI扫描期间报告嗜睡的BPD参与者，同时控制年龄、药物和FD。对于调节分析，使用了稳健线性回归。组内分析在dFNC指标与临床分数之间的Spearman等级相关性上实施这两种条件时，揭示了不同的结果。在控制年龄、药物和FD后，一些先前观察到的dFNC指标与临床测量之间的相关性仍然具有统计学显著性，而其他相关性则不具有（补充材料：表D1）。特别是，状态范围与DERS分数之间的关联（ρ = 0.297，p = 0.050）以及NT与DSS分数之间的关联（ρ = 0.282，p = 0.060）在协变量调整后未达到统计学显著性。尽管在排除有影响力观察值后，DSS分数与NT之间的关联仍然不显著（ρ = ?0.287，p = 0.068），但在排除嗜睡的BPD参与者和高运动案例后，DERS分数与状态范围之间的关联重新出现（ρ = 0.357，p = 0.022），表明具有一定程度的稳健性（补充材料：表D2）。在两种敏感性条件下，均未观察到dFNC指标与临床测量之间的其他显著关联。与没有进行更广泛协变量调整的先前分析相比，在NT和CTQ-SF分数以及NT和BSL-23分数之间观察到了更强的相关性。对于组间分析，使用ANCOVAs实施了两种稳健性检查条件。在控制年龄、药物和FD的ANCOVA中，未发现组的显著主效应。同样，对于簇状态测量也未观察到显著的组效应（所有p > 0.38）（补充材料：表E1）。在排除运动异常值和报告嗜睡的参与者后，这种模式保持不变（所有p > 0.25；补充材料：表E2）。调节分析在考虑了DERS分数与状态1中FDT交互作用以预测BSL-23总分的调节模型中，交互项在具有协变量控制的稳健回归模型中仍然显著（b = ?1.650，95% CI [?2.635，?0.665]，p = 0.002）。在这个模型中，加入交互项后，解释的方差相对于基础模型有所增加（ΔR2 = 0.139）。DERS分数的主效应在交互模型中达到统计学显著性，而状态1中FDT的主效应则没有（补充材料：表F1）。同样，考虑了CTQ-SF分数与状态2中FDT交互作用以预测BSL-23分数的调节模型中也显示出在稳健估计和协变量调整后交互效应仍然具有统计学显著性（b = ?2.417，95% CI [?4.348，?0.486]，p = 0.018）。包括交互项后，解释的方差相对于基础模型有所增加（ΔR2 = 0.158；补充材料：表F2）。CTQ-SF和状态2中FDT的主效应不显著。讨论本研究的目的是使用分类（BPD vs. HC）和维度方法（在BPD组内进行分析）来探索BPD个体的功能连接动态特征。虽然BPD组和HC组之间没有显著差异，但在BPD组内观察到儿童创伤的严重程度、边界症状和解离与状态之间的NT之间存在负相关。使用元状态方法估计时，发现ER困难与状态范围之间存在正相关。调节分析揭示了ER困难和儿童创伤在影响边界症状与状态1和状态2中FDT花费之间的关联中的关键作用。分配给识别状态的描述性标签（补充材料：表G）有助于解释这些连接模式。在两种不同敏感性条件下进行的稳健性检查显示，BPD组中dFNC指标与临床测量之间的关联结果基本稳定。这些结果综合表明，大脑动态的功能障碍不是作为一个分类特征出现，而更倾向于以维度形式表现出来，尤其是在BPD连续体的严重端更为明显，而在症状严重程度较低的水平上则不明显。对于精神症谱系症状的连续体，也报告了类似的逐渐展开的大脑动态功能障碍模式，显示出在高风险组中动态连接变化的观察较少，但在临床极端组中则表现出明显的功能障碍[49]，以及自闭症谱系特征[50]和神经典型青少年的注意力功能障碍谱系[51]。因此，BPD组和HC组之间没有组差异可能可以通过BPD组的异质性来解释，该组包括不同程度严重性的参与者、症状群（例如有和没有声音听觉的参与者）以及可能与不同神经生物学特征相关的临床治疗方法。跨敏感性分析的零组差异的持续性支持了这种将dFNC变化解释为维度而非分类的解释。然而，本研究样本量较小，无法检测到BPD组和HC组之间的微小差异，因此不能排除BPD组和HC组之间存在细微差异的可能性。使用簇状态和元状态方法探索BPD组中症状维度与dFNC指标之间的关系得出了略微不同的结果。首先，使用簇状态方法，总体发现与先前的报告一致，即在所有参与者中，弱连接状态（状态1）的出现频率较高，而静息状态（状态2和3）中的强连接状态出现频率较低[52]。状态之间的NT与BPD症状负荷以及儿童创伤呈负相关，从而支持了动态性降低的趋势。先前的研究将瞬态大脑状态之间的切换模式描述为心理转换、复杂执行功能、主观认知衰退、主观幸福感以及皮层觉醒的标志[53, 54, 55, 55, 56]，以及多种精神疾病[40, 57, 58]的标志。此外，许多作者观察到在协调状态之间切换的倾向可能表明了亚稳性的特征[59, 60]，即全局同步性的变化程度，使得大脑能够随时间在不同状态之间转换[61, 62]。从更广泛的角度来看，亚稳性被认为是由不同大脑网络的整合和分离倾向之间的良好协调平衡所驱动的——这是健康大脑功能的一个特征，而不局限于特定的交互模式[63, 64]。在这种框架下，转换动态通常被描述为大脑亚稳性的潜在代理，通过促进神经灵活性[65, 66, 66, 67]。因此，随着边界症状严重程度的增加，状态之间NT的持续减少可能反映了由于整合-分离倾向失衡导致的神经“固定性”减弱[63, 64]。这反过来可能表现为认知缺陷[68]，可能阻碍神经信息的交换[69, 70]。同样，与解离和儿童创伤的负相关可能由皮层觉醒和信息交换的改变所驱动[54]，这些改变是由大脑状态之间转换频率的改变所促进的，并且在受创伤的个体中经常观察到[71]。与这些发现一致，在精神分裂症[72]和自闭症谱系[73]等障碍中观察到了NT的减少。同时，在强迫症[74]等精神疾病样本中也报告了NT的增加，这引发了关于不成功抑制作用的猜测。因此，类似于之前的提议[75, 76]，可以认为状态转换动态与认知功能之间的关系可能呈倒U形[54, 77]，即不足和过度的NT都可能反映了疾病人群中神经通信的功能障碍。尽管状态之间的NT随着症状维度的增加而减少，但使用元状态方法得出的L1状态范围（即两个不同元状态之间覆盖的最大L1距离）随着ER困难的增加而持续增加。这种正相关可能反映了由于ER失败导致的情感不稳定性，可能通过“无效的动态搜索过程”[78]产生生理上的过度觉醒[79]和状态空间中的不规则转换。此外，先前的研究支持这一观点，即增强的情感反应性是ADHD队列中动态范围增加的关键驱动因素[80]。同样，最近的研究表明，神经典型青少年中增加的空间变异性与不成功的ER有关[81]。最近的研究还发现，抑郁成年人的岛叶和mPFC之间的动态rs-FC增加与持续性的增加有关[82]。这种反向关系反映了通过神经介质的短程连接在稳定系统动态中的重要性[83]。综合来看，簇状态和元状态相关性的结果表明，尽管BPD个体的转换方式有限，但当他们进行转换时，他们倾向于导航越来越大的全局状态空间。大脑状态之间转换较少但范围较长的模式表明动态流动性降低，但动态范围增加。这种二分法与其他研究结果相辅相成，这些研究发现，在具有边缘型人格特征的亚临床样本中，显著性网络（salience network）的BOLD时间变异性增加，而默认模式网络（default mode network）的变异性减少[84]。此外，利用图分析方法评估全脑功能网络的研究发现，患者的整体连接性较低，并且特征路径长度（characteristic path length）与分离不安全感（separation insecurity）之间存在负相关[85]。这些发现共同表明，神经交互的架构可能更加随机，从而偏离了小世界性（small-worldness）的最佳范围，导致信息处理效率低下[86]，进而使得边缘型人格障碍（BPD）的症状维度与大脑动态之间的关系更加复杂。

进一步证据表明，大脑动态的复杂性和差异性在ER（Executive Functioning）困难对FDT（Functional Distribution Time）的影响中得到了体现。FDT是指个体在一种以弱整体连接性为特征的状态（状态1）中所花费的时间，它对边缘型人格症状严重程度有显著的调节作用。状态1中的FDT与ER困难之间的相互作用使解释的方差增加了17%，超过了各个单独预测因素的总和。这种调节作用揭示了，状态1中的FDT时间极低或极高都可能预测出更高或更低的BPD症状严重程度，这取决于个体的ER能力。对于ER能力较强的人来说，状态1中的时间越短，预测出的BPD症状严重程度越低，这表明在连接性较弱的状态中花费较少的时间可能有助于促进状态空间的流动转换，并更有效地利用更整合的状态，从而获得更广泛的认知资源。相反，对于ER能力较弱的人来说，状态1中的FDT时间较长似乎预示着BPD症状严重程度较低，这表明在连接性较低的状态中花费更多时间可能为这些个体提供了一种补偿机制，以对抗BPD相关的基线高度唤醒状态[79]。此外，时间稳定性有助于调节和控制伴随ER困难出现的状态空间中的不稳定和突然变化，这一点从与状态跨度（State Span）的正相关关系中可以看出。

类似的调节作用也体现在童年创伤对状态2与BPD症状严重程度之间的关系中，这种关系似乎随着早期创伤水平的增加而逐渐变化。童年创伤较重的个体在处于高度整合的状态中花费更多时间时，报告的边缘型人格症状严重程度较低；而对于童年创伤较轻的个体，则表现出相反的效果。这些发现与先前的研究结果一致，即PTSD患者和经历过童年情感忽视的个体更倾向于处于连接性较弱的状态[57, 87]。此外，在BPD样本中，童年创伤与认知能力的结合被认为是导致解离（dissociation）的重要因素[88]，解离通常被描述为“神经和心理整合”的中断[89]。因此，与连接性较弱的状态（状态1）相反，在连接性较强的状态（状态2）中花费更多时间可能反映了具有较高童年创伤的BPD患者通过高效的信息整合来对抗解离的补偿机制。另一方面，对于创伤水平较低的个体来说，在连接性较强的状态下花费更多时间可能表明内在紧张感和高度警觉性较高[90, 91]，这些特征即使在控制了PTSD或童年创伤后仍然存在[92]。

对本研究结果的解读需要仔细考虑几个潜在的限制。首先，由于BPD参与者来自不同的环境，患者组在症状严重程度以及评估时接受的心理治疗方面存在显著异质性。目前的发现应考虑到仅纳入了患有BPD的女性右利手参与者这一事实。这种设计选择减少了与性别和侧化相关的变异，提高了内部有效性，但限制了其对男性患者的普适性。最新研究表明，在临床表型以及BPD的神经生物学方面，性别之间存在有意义的差异[93]。男性患者往往表现出更多外化症状，如冲动性和攻击性，而女性患者则更多地表现出内化症状，如自我形象问题和情绪不稳定感以及空虚感[94]。在神经生物学层面，研究进一步表明，前额-边缘系统回路存在性别特异性模式，包括情绪和攻击性处理过程中杏仁核激活及其与前额叶区域（例如后部中央扣带回皮质）的连接性存在差异。然而，直接比较男女患者的研究仍然较少[30]。鉴于这些初步发现，目前尚不清楚观察到的动态功能连接性发现是否适用于男性患者。因此，当前研究中缺乏男性参与者可能在一定程度上限制了这些发现临床应用的广泛性。样本量较小，限制了检测群体均值差异的微小至中等效应的统计敏感性。敏感性分析表明，该研究仅具有检测中等至较大相关性的能力；因此，零结果不应被解释为不存在更微妙关联的证据。所有分析均为横断面研究，无法得出关于网络状态转换、症状严重程度、解离和创伤暴露之间因果关系的结论。此外，该研究仅依赖于静息态fMRI，这限制了我们对特定任务认知过程中神经活动的推断能力。鉴于该领域的现有证据有限，采用探索性方法是合适的，目的是为了最大限度地检测潜在的有意义模式。这种策略避免了预先制定的分析计划，可能会限制发现的特异性。在这种情况下，统计分析没有进行多重比较的正式调整，从而增加了I类错误的风险。因此，所有结果都应被视为探索性的，并处于假设生成的背景下。未来的研究应在更大规模的样本中复制这些发现，并使用适当的校正方法（如假发现率（FDR）或基于排列的方法）来确保统计稳健性和可重复性。

尽管k-means状态聚类方法是一种数据驱动的方法，但使用不同数量的状态可能会得到不同的结果。此外，之前有研究表明dFNC（diffusion function connectivity）对波动的觉醒状态敏感[95]，这可能对结果产生了混淆效应。因此，进行了事后稳健性分析以评估这些状态对关键发现的影响，这支持了我们发现的整体可靠性。考虑到这些限制，当前的研究结果支持了神经生物学脆弱性因素与边缘型人格病理学之间存在广泛关联的观点。此外，可以使用时间变化的功能连接性方法识别出复杂和异质的内在神经通信模式，这些模式在某些情况下甚至与BPD的不同症状相互作用，影响疾病的严重程度，这突显了与传统分类观点相比，基于功能领域的方法在研究精神疾病时的重要性。从转化医学的角度来看，针对人格障碍的新兴神经刺激方法可能会从考虑个体在脑动态方面的差异中受益，这些差异取决于症状严重程度、创伤历史或情绪调节失调的水平。尽管目前仍处于推测阶段，但当前的发现提出了这样一个可能性：个体在动态网络组织和症状严重程度方面的差异可能是制定患者特定刺激方案或研究对神经调节干预反应变异性的未来研究时需要考虑的相关因素。