综述：基因多态性对基于甲氨蝶呤的治疗方案反应的影响

《European Journal of Clinical Pharmacology》：The impact of gene polymorphisms on the response of methotrexate-based treatments

　　

摘要

目的

甲氨蝶呤（MTX）是一种历史悠久的药物，用于治疗白血病（高剂量时通过抑制DNA/RNA合成）和类风湿性关节炎（低剂量时具有抗炎作用）。在决定是否使用该药物时，需要考虑其疗效和安全性方面的狭窄治疗范围这一特点。其使用中的一个主要挑战是个体间的差异性，这主要归因于控制MTX药代动力学或药效学的相关蛋白质编码基因的种系遗传多态性。

方法

本研究通过在美国PubMed/MEDLINE、Scopus和SciELO数据库中进行系统文献检索，更新了2018年的综述。检索工作遵循PRISMA协议，并使用了预定义的关键词来识别截至2025年6月发表的相关研究。

结果

本系统综述发现，迄今为止，只有少数遗传多态性对临床决策具有影响。具体而言，MTHFR 677T等位基因和MTHFR 677T–1298 A单体型（rs1801133- rs1801131）与成人和儿童的毒性反应有关。此外，677T–1298 A单体型与患有成人RA或儿童ALL的高加索患者的无事件生存期缩短有关。至于其他遗传标记，TYMS rs34743033 3R等位基因与接受低剂量MTX治疗的成人患者疗效降低有关，而FPGS rs1544105 T等位基因则与儿童ALL患者的多种毒性反应相关。

结论

尽管已经进行了大量研究并获得了大量结果，但现有证据的总体质量仍然属于中等水平。因此，CPIC和DPWG的现行指南不推荐仅基于单一基因变异来调整MTX的剂量。因此，开发并验证能够整合多种其他临床因素的多因素风险预测工具至关重要。相应地，建立基于药物遗传学的全面MTX用药指南仍是一个尚未实现的目标。

目的

甲氨蝶呤（MTX）是一种历史悠久的药物，用于治疗白血病（高剂量时通过抑制DNA/RNA合成）和类风湿性关节炎（低剂量时具有抗炎作用）。在决定是否使用该药物时，需要考虑其疗效和安全性方面的狭窄治疗范围这一特点。其使用中的一个主要挑战是个体间的差异性，这主要归因于控制MTX药代动力学或药效学的相关蛋白质编码基因的种系遗传多态性。

方法

本研究通过在美国PubMed/MEDLINE、Scopus和SciELO数据库中进行系统文献检索，更新了2018年的综述。检索工作遵循PRISMA协议，并使用了预定义的关键词来识别截至2025年6月发表的相关研究。

结果

本系统综述发现，迄今为止，只有少数遗传多态性对临床决策具有影响。具体而言，MTHFR 677T等位基因和MTHFR 677T–1298 A单体型（rs1801133- rs1801131）与成人和儿童的毒性反应有关。此外，677T–1298 A单体型与患有成人RA或儿童ALL的高加索患者的无事件生存期缩短有关。至于其他遗传标记，TYMS rs34743033 3R等位基因与接受低剂量MTX治疗的成人患者疗效降低有关，而FPGS rs1544105 T等位基因则与儿童ALL患者的多种毒性反应相关。

结论

尽管已经进行了大量研究并获得了众多结果，但现有证据的总体质量仍然属于中等水平。因此，CPIC和DPWG的现行指南不推荐仅基于单一基因变异来调整MTX的剂量。因此，开发并验证能够整合多种其他临床因素的多因素风险预测工具至关重要。相应地，建立基于药物遗传学的全面MTX用药指南仍是一个尚未实现的目标。