瑞舒伐他汀与阿托伐他汀对校正后QT间期的短期影响：一项目标试验模拟研究

《European Journal of Clinical Pharmacology》：Short-term effect of rosuvastatin versus atorvastatin on the corrected QT interval: a target trial emulation

　　**摘要**

**目的**
通过使用电子健康记录（EHR）数据模拟已发表的随机对照试验（RCT），估计罗苏伐他汀与阿托伐他汀对校正后的QT间期（QTc）的短期影响，并评估目标试验模拟（TTE）是否能够在更大规模上复制RCT关于药物安全结果的发现。

**设计**
这是一项回顾性队列研究，模仿了根据“透明报告模仿目标试验观察性研究”（TARGET）指南报告的靶试设计。

**研究背景**
中国某家三级教学医院，研究时间为2012年3月至2024年9月。

**参与者**
在619,216例心内科住院患者中，有165,460名疑似冠状动脉疾病的新他汀类药物使用者符合所有纳入标准。经过1:1的倾向得分匹配后，共有98,860名患者（每组49,430名）构成了分析队列。匹配后的所有标准化平均差异均低于0.013。

**主要结果指标**
主要结果是基线到首次随访心电图（24-72小时）时Fridericia校正QT间期（ΔQTcF）的变化。次要结果包括新出现的QTc延长、任何QTc增加、临床显著增加（>30毫秒）、严重QTc延长以及一个综合心脏安全终点。同时估计了意向治疗效应和按方案效应。

**结果**
罗苏伐他汀组的平均ΔQTcF为+7.71毫秒（标准差20.41），而阿托伐他汀组为+0.31毫秒（标准差22.30），组间差异为7.40毫秒（95%置信区间7.13至7.67；P<0.001）。新出现的QTc延长在罗苏伐他汀组中发生率为14.7%，在阿托伐他汀组中为10.5%（风险比1.40，95%置信区间1.35至1.45）。综合心脏安全终点在两组间没有差异（0.4%对0.5%；P=0.24）。结果在八个亚组和六次敏感性分析中均保持一致。TTE的估计值与发表的RCT结果（7.40毫秒）一致（异质性P=1.00），且置信区间窄14倍。负对照结果分析未显示残余偏差。

**结论**
在规模比模拟的RCT大212倍的队列中，罗苏伐他汀与阿托伐他汀相比，导致QTcF延长7.40毫秒，但在平均48小时的随访期内未出现额外的临床心脏事件。目标试验模拟成功复制了RCT关于短期药物安全结果的发现，展示了使用常规临床数据进行药物监测研究的这一框架的价值。

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**背景**
药物引起的校正QT（QTc）间期延长仍然是获得性长QT综合征的主要原因之一，也是导致尖端扭转型室性心律失常（TdP）的已知途径[1, 2]。他汀类药物是全球使用最广泛的药品之一，通常被认为在电生理学上是中性的。然而，越来越多的证据表明，与阿托伐他汀或辛伐他汀不同，罗苏伐他汀可能通过直接阻断人类ether-à-go-go相关基因（hERG）钾通道来延长QTc[3, 4]。Plante等人证明，罗苏伐他汀的半最大抑制浓度为195 nM，远低于临床血浆浓度[3]。Feng等人随后发现了额外的细胞内机制，包括未成熟hERG蛋白向细胞膜的转运受阻以及成熟通道的加速降解[4]。这些临床前发现得到了韩国Koo等人进行的 large 观察研究的验证，该研究将罗苏伐他汀的使用与QT延长联系起来（比值比1.30，与非使用者相比），涉及超过一百万份心电图（ECG），而阿托伐他汀则没有这种关联[5]。Zhu等人最近在中国对466名疑似冠状动脉疾病（CAD）的住院患者进行了随机对照试验（RCT）[6]，结果显示两种剂量的罗苏伐他汀（10毫克）与阿托伐他汀（20毫克）相比，基线到QTc的平均变化差异为6.57毫秒（P<0.001）。新出现的QTc延长在罗苏伐他汀组中发生率为9.2%，在阿托伐他汀组中为4.2%；未观察到TdP事件。这项试验首次提供了罗苏伐他汀引起QTc延长的直接随机证据。然而，其较小的样本量限制了对罕见心律事件的统计能力，也无法进行有意义的亚组分析。这一发现对中国人群特别重要，因为ABCG2 c.421 C>A多态性会降低罗苏伐他汀的肝脏清除率，在东亚人群中的等位基因频率约为30%，大约是白种人的三倍[7]。因此，中国指南推荐将中等强度的他汀类药物作为一线治疗[8]。中国急性冠状动脉综合征他汀（CHILLAS）试验证实，中等剂量的他汀类药物对中国患者具有与高剂量方案相当的心血管益处[9]。这种药物基因组学背景是否放大了罗苏伐他汀与QTc之间的关联，值得在大型真实世界队列中进行研究。

**目标试验模拟（TTE）**
目标试验模拟（TTE）提供了一个严格的框架，利用观察性数据回答因果问题[10,11,12]。通过明确指定希望进行的假设试验，然后将每个方案组成部分映射到可用的电子健康记录（EHR）数据上，TTE避免了传统观察性设计中常见的偏差，包括“不朽时间偏差”和“普遍使用者偏差”[13]。RCT DUPLICATE计划证明，设计良好的模拟可以高保真地复制RCT结果[14]。现在，“透明报告模仿目标试验观察性研究”（TARGET）指南提供了标准化的报告检查清单[15]。因此，我们设计了这项研究，使用中国某家三级医院的EHR数据来模仿Zhu等人的RCT[6]，并实现了三个目标：首先，估计罗苏伐他汀与阿托伐他汀在更大规模真实世界人群中对QTc的短期影响；其次，检查原始试验无法评估的临床相关亚组中的治疗效果异质性；第三，评估TTE是否能够在更大规模上复制已发表RCT关于短期药物安全结果的结果。我们假设罗苏伐他汀会导致QTcF相比阿托伐他汀有临床意义的增加，这与Zhu等人报告的方向和幅度一致，并且这种效应在各个亚组和分析方法中都保持稳健。

**方法**
这项观察性研究模仿了目标试验，使用中国某家三级教学医院的EHR数据来估计罗苏伐他汀对QTc的短期影响。研究遵循了TTE框架[10,11,12]，并根据TARGET指南[15]进行报告。完整的靶试方案及其模拟映射见表1。

**研究设计与数据来源**
我们使用2012年3月至2024年9月从医院信息系统（HIS）收集的数据进行了回顾性队列研究。HIS整合了电子病历、计算机化的医生医嘱输入（CPOE）、药房配药记录、实验室信息系统、数字心电图管理系统、超声心动图报告和出院总结。诊断代码使用中国临床修订版国际疾病分类（ICD-10-CCM）进行编码。药物通过通用名称识别，并映射到解剖治疗化学（ATC）分类系统。诊断、程序和药物的完整代码列表见补充表1。

**靶试规格**
我们模仿了一个假设的实用试验，比较了住院疑似CAD患者中罗苏伐他汀与阿托伐他汀的短期QTc效果。靶试参考了Zhu等人的RCT[6]，该试验中两种剂量的罗苏伐他汀（10毫克）与阿托伐他汀（20毫克）在466名患者中的基线到QTc的平均变化差异为6.57毫秒。七个方案组成部分及其模拟总结见表1。

**纳入标准**
符合条件的患者是18岁及以上的成年人，因疑似CAD（ICD-10代码I20–I25或Z03.5）入住心内科，并开始使用罗苏伐他汀或阿托伐他汀作为新处方。新用户状态通过前90天内没有他汀类药物配药记录来确认[13]。如果患者有TdP或心脏骤停史；严重的肝功能障碍（天冬氨酸氨基转移酶[AST]或丙氨酸氨基转移酶[ALT]超过正常上限的三倍）；严重的肾功能障碍（估计的肾小球滤过率[eGFR]低于30 mL/min/1.73 m2，使用慢性肾脏疾病流行病学合作组[CKD-EPI]公式计算）；记录在案的对他汀类药物的过敏或既往的他汀类药物引起的肌病；基线电解质紊乱；依赖起搏器的心律；怀孕或哺乳；基线心电图是非窦性心律（包括房颤，由于RR间期不规则，QTc测量不可靠[17, 18]；或在首次他汀类药物给药前24小时内没有基线心电图，或在首次给药后24小时至7天内没有随访心电图（补充方法1），则被排除。

**治疗策略**
比较了两种治疗策略：(A) 任何剂量的罗苏伐他汀（根据2023年中国脂质管理指南[8]标准剂量每日10毫克）；(B) 任何剂量的阿托伐他汀（标准剂量每日20毫克）作为活性对照。治疗分配基于首次住院期间配发的他汀类药物处方。在满足纳入标准与首次给药之间允许有48小时的宽限期（图1）。

**研究流程**
图1展示了研究的流程图。SVG版本可以在draw.io、Adobe Illustrator、Inkscape或任何矢量编辑器中完全编辑。它跟踪了从285,420例初始住院患者开始的患者流程，经过逐步排除步骤（非CAD、非新用户、方案排除）、倾向得分匹配，最终分为49,430名罗苏伐他汀患者和49,430名阿托伐他汀患者，每个组的结果在底部进行总结。

**时间零点和随访**
时间零点定义为药物给药记录（MAR）中记录的第一次他汀类药物给药的日期和时间。这确保了纳入评估、治疗分配和随访开始在同一个时间点，对于避免“不朽时间偏差”至关重要[10, 12]。所有基线协变量和基线心电图都在时间零点之前测量。随访在以下情况下结束：首次随访心电图评估（24-72小时）、出院、方案定义的排除事件、死亡或7天。研究设计见图2。

**结果指标**
主要结果是基线到首次随访心电图（24-72小时）时QTc间期（ΔQTcF，单位为毫秒）的变化，使用国际协调委员会（ICH）E14指南推荐的Fridericia校正公式计算。为了与Zhu等人的试验进行比较，还计算了Bazett校正值（ΔQTcB）。次要结果包括新出现的QTc延长（男性QTcF超过450毫秒或女性超过470毫秒，基线正常的人群中）；任何QTc增加；临床显著增加（超过30毫秒）；严重QTc延长（QTcF超过500毫秒或增加超过60毫秒）；以及一个综合心脏安全终点，包括Tdp、持续性室性心动过速（VT）、室颤（VF）、心脏骤停或院内死亡。质量控制程序在补充方法2中有描述。

我们估计了两个因果对比。 intention-to-treat (ITT) 效应比较了初始他汀类药物分配后的结果，不论随后治疗是否改变。 per-protocol (PP) 效应估计了持续依从性的影响；患者在治疗偏离时被审查，并应用了逆概率审查权重 (IPCW) [10]（补充方法4）。

统计分析中，逻辑回归模型估计了倾向得分（PS），即在所有测量的基线协变量条件下载用罗苏伐他汀的概率 [20]。该模型包括人口统计学特征、合并症、实验室值、心电图和超声心动图参数以及同时使用的药物（补充方法3）。使用logit PS的0.2标准差（SD）进行了一对一最近邻PS匹配 [20]。使用绝对标准化均值差异（SMDs）评估协变量平衡，阈值低于0.1表示平衡良好（补充图2）。

主要的ITT分析使用线性回归来计算ΔQTcF，并根据基线QTcF的残余不平衡、年龄和性别进行了稳健的标准误差调整。修改后的泊松回归使用稳健方差估计二元结果的危险比率（RRs）。PP分析结合了在第1和第99百分位截断的IPCW。缺失数据通过完整病例分析处理；基线协变量不完整或缺少心电图数据的患者在资格阶段被排除（图1）。所有变量的基线协变量完整性超过97%，且缺失主要是由于管理原因而非与结果相关。

预指定的亚组分析通过性别、年龄（65岁以下 vs 65岁以上）、心力衰竭、糖尿病、慢性肾病（CKD）、基线QTcF和β-阻滞剂使用情况来检查效应异质性。进行了六项敏感性分析：Bazett校正；限制在24–72小时内；PP分析；排除基线QTc延长；E值计算 [21]；以及与Zhu等人RCT的正式异质性测试 [6]。使用头痛（ICD-10：R51）进行了负对照结果分析以检测残余偏差 [22]。所有分析均使用了R版本4.3。双侧P值低于0.05被视为具有统计学意义。

没有患者或公众参与了该研究的设计、实施、报告或传播。

在2012年3月至2024年9月期间共619,216例心脏病住院患者中，有276,506例疑似冠状动脉疾病（CAD），其中178,276例在90天回顾后被确认为新他汀类药物使用者；在应用所有协议排除标准后（最常见的原因是数据不完整），有165,460名患者符合TTE的资格，包括85,789名开始使用罗苏伐他汀的患者和79,671名开始使用阿托伐他汀的患者（图1）。经过1:1 PS匹配后，共有98,860名患者（每组49,430名）构成了分析队列，协变量平衡非常好（所有SMDs均低于0.013；补充图1，补充图2）。

表2呈现了基线特征。平均年龄为63.0岁（SD 12.0）；72%为男性。平均体重指数（BMI）为24.2 kg/m2（SD 3.2）。60%患有高血压，28%患有糖尿病，5%患有心力衰竭。平均基线QTcF为433.9毫秒（SD 24.6）；7.3%的基线QTc延长。罗苏伐他汀最常用的剂量是10毫克（85.0%），这与中国脂质指南推荐的中等强度策略一致 [8]。阿托伐他汀最常用的剂量是20毫克（80.0%）。值得注意的是，罗苏伐他汀患者的基线QTc延长比例为11.2%，而阿托伐他汀患者为11.7%（SMD 0.016，P = 0.013）；这是表2中P值最小的一个，尽管绝对差异在临床上微不足道，且SMD远低于传统阈值0.1，这与大规模队列中P值对样本量的敏感性一致 [23, 24]。阿托伐他汀组较高的基线率实际上可能使主要估计值偏向零值。我们的结果模型调整了基线QTcF，提供了双重稳健的保护，以防止这种残余不平衡 [25]。剂量分布在补充表6中有详细说明。

从时间零点到随访心电图的平均时间为48.0小时（SD 10.0）（补充表2）。大多数患者（93.5%）的随访心电图在最初的24–72小时窗口内进行。每组中有8.0%的患者发生了治疗偏离。共有90,985名患者（92.0%）符合PP分析的资格。

在ITT分析中，罗苏伐他汀组的平均ΔQTcF为+7.71毫秒（SD 20.41），阿托伐他汀组为+0.31毫秒（SD 22.30）。两组间的平均差异为7.40毫秒（95%置信区间[CI] 7.13至7.67；P < 0.001）（表3）。ΔQTcB显示出一致的差异7.42毫秒（95% CI 7.15至7.69；P < 0.001）。心率变化在两组间没有差异，表明QTc差异不是心率校正的假象。ΔQTcF的分布见补充图3。

新出现的QTc延长发生在14.7%的罗苏伐他汀患者中，而阿托伐他汀患者中为10.5%（RR 1.40，95% CI 1.35至1.45；P < 0.001）（表3；图3）。任何QTc增加在64.7%和50.4%的患者中观察到（RR 1.28，95% CI 1.27至1.30）。临床显著增加超过30毫秒的情况在13.5%和9.1%的患者中发生（RR 1.48，95% CI 1.43至1.53）。严重QTc延长分别在3.5%和2.5%的患者中观察到（RR 1.42，95% CI 1.32至1.53）。综合心脏安全终点没有显著差异（0.4%对0.5%；RR 0.89，95% CI 0.74至1.08；P = 0.24）。Tdp、持续性VT或院内死亡也没有显著差异（表3）。事件率见补充图4。

图3是次要二元结果的森林图（ITT分析），显示了新出现QTc延长（RR 1.40）、任何QTc增加（RR 1.28）、临床显著增加>30毫秒、严重QTc延长、综合心脏安全、Tdp、持续性VT和院内死亡的95%置信区间。每组的事件率都有注释。

在PP分析中（n = 90,985），两组间的ΔQTcF平均差异为7.38毫秒（95% CI 7.10至7.66；P < 0.001），与ITT估计一致（表4）。次要结果的PP估计也类似。

罗苏伐他汀相关的QTcF延长在所有预指定的亚组中都是一致的（图4，补充表3）。组间差异范围从6.5到10.1毫秒。没有观察到显著的治疗-亚组交互作用。心力衰竭（10.1毫秒）和CKD（9.2毫秒）患者的效应在数值上似乎更大，尽管这些亚组估计的置信区间较宽。

主要发现通过所有敏感性分析都得到了稳健的验证（图5，补充表4）。Bazett校正得出了7.42毫秒的结果。限制在24–72小时内得出了7.39毫秒的结果。PP分析估计得出了7.38毫秒的结果。排除基线QTc延长得出了7.37毫秒的结果。新出现延长的E值为2.14，表明需要一个至少强2.14倍的风险比率，结合治疗和结果才能解释这一发现。

在资格确认的队列中，基线协变量的完整性见补充表7。

主要发现是，在这项针对近100,000名倾向得分匹配患者的TTE研究中，罗苏伐他汀与阿托伐他汀相比，在治疗的最初24–72小时内平均QTcF延长7.40毫秒。这一估计与Zhu等人对466名患者的RCT报告的7.40毫秒差异几乎相同，但置信区间更为狭窄。罗苏伐他汀患者中新出现的QTc延长发生在14.7%，而阿托伐他汀患者中为10.5%。这一效应在所有预指定的亚组中都是一致的，并且对多种敏感性分析都具有抵抗力。在综合心脏安全终点上没有观察到显著的组间差异。

我们的发现与一系列预临床和临床证据一致。Plante等人显示，罗苏伐他汀在临床相关浓度下可以阻断hERG电流 [3]。Feng等人确定了减少成熟hERG蛋白表达的额外细胞内机制 [4]。Koo等人在一个韩国数据库中的超过一百万份心电图报告中发现了罗苏伐他汀与QT延长的关联 [5]。Zhu等人的RCT首次提供了随机化的确认 [6]。

我们的研究的独特之处在于其规模。原始试验招募了466名患者，而我们分析了98,860名患者。样本量增加了212倍，使得能够检测到小型试验无法发现的效应。它使得能够评估包括心力衰竭、CKD和糖尿病在内的八个亚组，而原始试验在这些亚组中没有统计能力。它还允许评估罕见的安全结果，如Tdp和心脏骤停。

令人欣慰的是，两组之间的综合心脏安全终点没有差异。这与Rahimi等的荟萃分析结果一致 [26]，该分析发现他汀类药物作为一个类别可以适度减少猝死，而不会增加室性心律失常。罗苏伐他汀–QTc信号虽然存在，但似乎不足以在人群水平上转化为额外的临床事件。

模仿大规模目标试验的重要性在于，我们的TTE估计与已发表的RCT结果之间的高度一致性具有重要的方法学意义。RCT DUPLICATE倡议表明，当避免设计缺陷时，观察性模拟可以再现试验结果 [14]。我们的研究将这种验证扩展到了短期药理学安全结果这一领域，而TTE在这一领域很少被测试。

更大的样本量提供了三个明显优势。首先，精度。RCT中的95%置信区间从7.70毫秒缩小到了我们研究中的0.54毫秒。这可以自信地排除微不足道的效应。其次，普遍性。Zhu等的试验排除了同时使用QT延长药物的患者，而这正是风险最高的人群。我们的队列反映了常规临床实践，包括多重用药。第三，亚组分辨率。跨性别、年龄、合并症和药物类别的一致效应表明，罗苏伐他汀引起的QTc延长并不局限于某一脆弱亚组。这种效应是药物本身的药理学类别效应。这种高度一致性得到了定量确认：TTE估计（7.40毫秒，95% CI 7.13至7.67）与Zhu等人的RCT结果（7.40毫秒，95% CI 3.55至11.25；z = ?0.00，P = 1.00）没有显著异质性（补充图5，补充表5）。负对照结果分析显示罗苏伐他汀与头痛之间没有关联（RR 1.02，95% CI 0.94至1.10；P = 0.68），进一步排除了残余混杂因素。

这些发现具有实际意义。临床医生在给具有基线QTc延长、电解质紊乱或同时使用其他QT延长药物的患者开罗苏伐他汀时应谨慎。对于大多数患者来说，QTc效应是轻微的，不会超过他汀类治疗的心血管益处。在QTc风险是一个问题的情况下，阿托伐他汀仍然是一个合理的替代选择。

这项研究的几个优点包括：它是迄今为止关于罗苏伐他汀和QTc的最大规模调查。TTE框架确保了在时间零点的资格、治疗分配和随访的一致性，避免了不朽时间偏差 [10, 12]。主动比较新用户设计减少了按指示的混杂 [13]。PS匹配实现了出色的协变量平衡（所有SMDs均低于0.013）。多种敏感性分析，包括E值、负对照和对RCT的正式异质性测试，提供了有力的证据，以排除残余混杂。

应承认几个限制。首先，这是一项单中心研究。处方模式和患者人口统计学特征反映了一家中国三级医院的情况，可能不适用于其他环境。其次，尽管进行了全面的PS调整，但无法排除未测量的混杂因素。E值为2.14，表明需要一个相当强的未测量混杂因素才能解释这一发现。第三，我们使用的是Fridericia校正公式，而Zhu等的试验使用了Bazett校正。使用QTcB进行的敏感性分析得出了几乎相同的结果（7.42毫秒），这证实了校正公式的选择并未影响研究结论。第四，我们的研究仅评估了短期效应；长期使用罗苏伐他汀后QTc prolongation（心室传导时间延长）是否会持续、减轻或加重，目前尚不清楚。第五，数据来自电子健康记录（EHRs），这些记录可能存在文档不一致性、数据缺失以及编码错误等问题。最常见的排除原因是数据不完整，如果数据缺失与研究结果相关，则可能引入选择偏倚。第六，48小时的平均随访时间限制了复合心脏安全性终点的解释能力；在此时间框架内，诸如TdP（室性早搏）、持续性室性心动过速（sustained VT）、室颤（VF）和心搏骤停（cardiac arrest）等严重临床事件较为罕见，因此未能观察到组间差异不应被解读为安全性的决定性证据[27]。需要开展更长时间的随访研究，以确定长期使用罗苏伐他汀是否会导致额外的临床事件。

**结论**：在这项针对98,860名按倾向评分匹配的患者的随访研究（TTE）中，与阿托伐他汀相比，罗苏伐他汀使QTcF（ corrected QTc value）延长了7.40毫秒，这一效应与已发表的随机对照试验（RCT）结果一致，并且在不同亚组和分析方法中保持稳定。未观察到额外的临床心脏事件，这令人欣慰。这些发现提示在给有QTc prolongation风险的患者开具罗苏伐他汀时需要提高心电图监测的警惕性，同时也证实了TTE框架能够在更大规模和更高精度上成功地复制随机试验中的短期药理学安全性结果。