儿童癫痫中的甲状腺-代谢相互作用：来自中枢敏感性指数和周围激素标志物的见解

《European Journal of Pediatrics》：Thyroid-metabolic interactions in pediatric epilepsy: insights from central sensitivity indices and peripheral hormone markers

　　儿童癫痫常与内分泌和代谢紊乱有关，部分原因在于长期抗癫痫治疗。虽然已知该群体存在甲状腺功能障碍，但常规检查可能无法发现激素敏感性或外周代谢的细微变化。本研究旨在全面评估儿童癫痫中的中枢和外周甲状腺激素调节，并探讨其与代谢健康之间的联系。在这项横断面研究中，152名患有癫痫的儿童和青少年以及116名年龄和性别匹配的对照组接受了甲状腺功能（TSH、FT4、FT3）、中枢甲状腺激素敏感性指标（TFQI、PTFQI、TSHI、TT3RI、TT4RI）、外周甲状腺激素代谢（FT3/FT4比值）和代谢参数（空腹血糖、胰岛素和血脂谱）的评估。通过分层和多重回归分析来识别独立关联，并使用相关分析来探讨甲状腺-代谢关系。患有癫痫的儿童空腹胰岛素水平较高，血脂谱更差。两组之间的甲状腺功能标志物（TSH、FT4）和中枢甲状腺敏感性指标相似，但FT3和FT3/FT4比值升高，表明尽管中枢调节正常，外周甲状腺代谢仍存在改变。多重分析显示BMI z分数是代谢改变和甲状腺激素敏感性的主要独立决定因素，而抗癫痫药物暴露和疾病持续时间显示出变量和适度的关联。

**结论：**儿童癫痫的特点是中枢甲状腺调节正常，但外周甲状腺激素代谢受损，这表现为FT3/FT4比值增加。这些发现表明，受脂肪量和治疗暴露影响的复杂且可能是适应性的内分泌-代谢重塑，需要进一步在纵向研究中进行调查。

**已知内容：**
• 儿童癫痫和抗癫痫药物与轻微的甲状腺改变以及增加的代谢风险相关，通常使用TSH和FT4进行评估。

**新发现：**
• 尽管中枢甲状腺调节正常，患有癫痫的儿童FT3和FT3/FT4比值升高，表明外周甲状腺代谢受损。
• BMI z分数成为甲状腺敏感性指标和代谢障碍的主要独立决定因素。

**引言：**
癫痫是儿童最常见的慢性神经系统疾病之一，全球约有0.5%的儿童受到影响。其特征是由于大脑中异常的同步神经元活动引起的反复发作性无诱因癫痫发作，其发病率和患病率因人群和地区而异[1, 2]。抗癫痫药物（ASMs）是管理儿童癫痫的一线治疗方法，在必要时也是后续治疗方法[3]。除了控制癫痫发作外，癫痫及其治疗还可能影响生长、青春期发育、内分泌功能和神经内分泌成熟的关键阶段的代谢稳态[4, 5]。
甲状腺激素（THs）对大脑发育、生长和代谢调节至关重要，即使是轻微的改变也可能在儿童中产生临床相关性[6, 7]。已有报道指出癫痫患者存在甲状腺功能异常，尤其是在接受长期ASM治疗的患者中，尽管研究结果并不一致[8, 9, 10]。
酶诱导型抗癫痫药物常与甲状腺素（T4）水平降低相关，通常甲状腺刺激激素（TSH）水平正常或仅轻微升高，而非酶诱导型药物如丙戊酸也与亚临床甲状腺功能障碍有关，尤其是在儿童中[8, 10, 11, 12, 13]。新型抗癫痫药物似乎影响较小，大多数在癫痫中报告的甲状腺异常仍属亚临床范围[10, 14]。
基于TSH和FT4的传统甲状腺评估主要反映中枢HPT轴调节，可能无法检测到外周甲状腺激素代谢的变化[15, 16]。由于三碘甲状腺原氨酸（T3）主要是由T4在外周转化产生的，因此FT3/FT4比值被提出作为这一过程的间接标志物，其变化可能反映适应性代谢反应[17, 18]。
患有癫痫的儿童和青少年发生代谢紊乱的风险增加，包括胰岛素抵抗和血脂异常[19, 20]。鉴于THs在葡萄糖和 lipid 代谢中的核心作用，外周甲状腺激素可用性的细微变化可能促进这些代谢改变[21, 22]。
除了传统的甲状腺检查外，还开发了几种复合指标，如基于甲状腺反馈分位数的指数（TFQI）、参数化TFQI（PTFQI）、TSH指数（TSHI）和促甲状腺T4抵抗指数（TT4RI），以评估中枢甲状腺激素敏感性或抵抗[23]。即使在甲状腺功能正常的个体中，这些指标的变化也与不良的心脏代谢谱相关[24, 25]。然而，关于儿童癫痫中的甲状腺激素敏感性指标和外周转化标志物的数据很少。

**方法：**
这是一项在三级儿科中心进行的横断面观察性研究。连续招募在常规门诊随访中诊断为癫痫的儿童和青少年作为研究对象。同时招募了一组年龄和性别匹配的健康受试者作为对照组。
癫痫组包括年龄≤18岁、确诊为癫痫的患者[26]，并且在入组前至少接受了6个月的稳定AED治疗。32名患者（21%）使用单药治疗，120名患者（79%）使用多药治疗。最常见的AED是丙戊酸（n=65），其次是左乙拉西坦（n=26）、苯巴比妥（n=18）、托吡酯（n=8）和拉莫三嗪（n=8）。其他AED用于剩余的患者。
对照组由没有 neurological、内分泌、代谢或慢性炎症疾病史的健康儿童组成，他们在常规健康检查中被招募。
两组的排除标准包括已知的甲状腺疾病、甲状腺激素治疗、系统性炎症状况以及使用影响甲状腺功能的药物（除了AEDs）。
该研究获得了我们研究所伦理委员会的批准（方案号2021/ST/207；登记号0016834，2022年4月4日，意大利米兰CE区域），并且按照2013年修订的《赫尔辛基宣言》进行。从父母或法定监护人处获得了书面知情同意，必要时也获得了未成年人的同意。

**临床和人体测量：**
收集了所有参与者的 demografic 数据（年龄和性别）和临床病史。人体测量包括使用标准化程序测量的体重和身高[27]。体质指数（BMI）计算为体重（kg）除以身高平方（m2），并根据年龄和性别特定的参考标准得出BMI z分数。青春期状态由经过培训的儿科内分泌学家根据Tanner分期[28, 29]进行评估。

**实验室测量：**
空腹过夜后，在上午08:00至09:00之间采集静脉血样。使用标准自动化实验室方法测量血清葡萄糖、胰岛素、总胆固醇、HDL-胆固醇和甘油三酯。空腹血糖和血脂参数以mg/dL表示，胰岛素水平以μU/mL表示。
甲状腺功能评估包括血清甲状腺刺激激素（TSH）、游离甲状腺素（FT4）和游离三碘甲状腺原氨酸（FT3），使用化学发光免疫测定法测量[30]。所有测量均在同一实验室使用标准化方法进行。

**甲状腺激素敏感性参数的计算：**
使用FT3/FT4比值评估THs的外周敏感性[31, 32]。
通过多个指标评估TH的中枢敏感性，包括TSH指数（TSHI）、促甲状腺T4抵抗指数（TT4RI）、促甲状腺T3抵抗指数（TT3RI）、基于甲状腺反馈分位数的指数（TFQI）及其参数化形式（PTFQI），计算方法如下。TSHI 计算为：ln(TSH, mIU/L) + 0.1345 × FT4 (pmol/L)。TSHI 值升高表示对THs的敏感性降低，而较低值表示敏感性增强[33, 34]。TT4RI 定义为 FT4 (pmol/L) 和 TSH (mIU/L) 的乘积。TT3RI 计算为 FT3 (pmol/L) 乘以 TSH (mIU/L)。对于TT4RI和TT3RI，较高值表示对THs的中枢反应性降低，这与TSHI类似[33]。TFQI 使用累积分布函数（cdf）计算。TFQI = cdf(FT4) ? (1 ? cdf(TSH)) [32, 34, 35]。该指数提供了对下丘脑-垂体-甲状腺（HPT）轴对循环THs水平反应的连续评估，量化了TH对TSH分泌预期抑制效果的偏差。TFQI值范围从-1到1，正值表示敏感性降低，负值表示敏感性增加，接近零的值表示正常的甲状腺激素敏感性。PTFQI 使用基于FT4和TSH的 population 均值和标准差值计算，公式为：Φ[(FT4 ? μFT4)/σFT4] ? (1 ? Φ[(TSH ? μTSH)/σTSH]。PTFQI 是TFQI的参数化近似值，可在不同人群中应用，并具有与TFQI相同的解释框架[34]。

**统计分析：**
对癫痫患者和健康对照组进行了统计分析。使用Shapiro-Wilk检验和分布图检查连续变量的正态性，并根据情况以均值±SD或中位数（IQR）表示；分类变量以频率和百分比报告。组间比较使用标准参数或非参数检验（对于连续变量使用Student’s t检验或Mann–Whitney U检验，对于分类变量使用χ2检验或Fisher’s exact检验）。使用IQR方法识别异常值（1.5 × IQR），并作为敏感性分析，结果使用备用标准±3 SD标准或包括所有值进行确认。
主要分析方法依赖于多重回归模型，以识别人口统计学、临床和代谢变量（性别、年龄、BMI z分数、Tanner阶段、AED类型和持续时间、空腹血糖、甘油三酯和胆固醇水平）与甲状腺功能参数之间的独立关联。结果以调整后的系数或比值比（ORs）报告，并附带95%置信区间（CIs）。在分析之前，FT3、FT4和TSH被二分化为正常或异常。根据参考范围（FT3：3.5–6.3 pmol/L；FT4：9–19.3 pmol/L；TSH：0.5–4.2 μIU/mL）对甲状腺参数进行分类，而复合甲状腺激素敏感性指标（TFQI、PTFQI、TT3RI、TT4RI和TSHI）在值超过研究人群分布的第三四分位数时被视为异常。
PTFQI 使用TSH和FT4的均值和标准差值计算，并将这些值应用于FT4和TSH的标准化测量，然后再使用累积正态分布进行转换。

**逻辑回归模型：**
此外，还使用逻辑回归模型探讨癫痫相关变量（疾病 duration 和开始AED后的时间）与甲状腺参数改变之间的关联。
相关分析和分层比较（按性别、BMI和AED暴露）作为次要探索性分析，以支持多重结果的解释。两组之间的比较使用Student’s t检验或Mann–Whitney U检验进行，多个组之间的比较使用单因素ANOVA或Kruskal–Wallis检验，必要时应用Bonferroni校正。

**缺失数据处理：**
在回归模型中适当情况下使用完整案例分析或中位数插补处理缺失数据。统计显著性设定为p < 0.05。
统计分析主要使用Microsoft Excel和Real Statistics Resource Pack插件进行，因其透明性、易用性和能够在一个框架内执行描述性统计、假设检验、相关分析、逻辑回归和图形可视化而选择。关键分析使用R语言（版本4.5.2）进行了独立验证，以确保结果的稳健性和可重复性。未来需要进行更大规模的研究，这些研究应更具详细性，能够针对综合征类型和癫痫发作类型进行特异性分析。尽管如此，当前研究仍为理解儿童癫痫中甲状腺与代谢之间的相互关系做出了重要贡献。

结论：患有癫痫的儿童和青少年表现出外周甲状腺激素代谢的改变，表现为FT3/FT4比率升高，尽管其下丘脑-垂体-甲状腺轴的调节功能保持正常。这种变化与不良的代谢状况同时发生，可能反映了机体对与癫痫相关的因素和/或长期抗癫痫治疗的适应性反应。多变量分析表明，BMI标准化分数（BMI z-score）是主要的影响因素之一；而抗癫痫药物的暴露则表现出不同的影响效应，这说明儿童癫痫中的甲状腺-代谢重塑是一个多因素作用的结果。