伦敦地区90天以下发热婴儿管理方法的差异：一项回顾性队列研究

《European Journal of Pediatrics》：Variation in management of febrile infants younger than 90 days across London: a retrospective cohort study

　　**摘要**
本研究旨在评估因发热症状前往伦敦医院的婴儿所接受的护理差异以及这些护理是否符合国家临床实践指南（CPGs）的要求。这是一项在21家伦敦医院进行的回顾性多中心队列研究。研究纳入了2021年4月1日至2022年3月31日期间，年龄≤90天、出现发热症状或医护人员报告有发热症状的婴儿。研究结果关注患者护理的差异以及其对国家临床实践指南的遵守情况。在2008名接受治疗的婴儿中，有41.1%在评估时仍处于发热状态。73.7%的婴儿接受了血液检测（不同医院之间的检测率在55.4%至96.7%之间），40.8%的婴儿接受了脑脊液（CSF）检测（17.1%至70.7%），63.4%的婴儿接受了尿液分析（43.4%至85.4%），62.2%的婴儿接受了SARS-CoV2检测（26.5%至91.7%）。57.7%的婴儿接受了抗生素治疗，63.5%的婴儿被收入医院。年龄<28天的婴儿以及在评估时发热的婴儿更有可能接受进一步检查并被收入医院。不同医院之间的指南遵守情况存在显著差异：21.9%的医院完全遵守了指南要求（不同医院之间的遵守率在8.8%至35.4%之间），24.4%的医院部分遵守了指南要求，31.2%的医院未遵守指南要求，23.5%的医院过度遵守了指南要求。年龄<28天的婴儿对指南的遵守情况更好。

**结论**
伦敦各医院之间的护理存在很大差异，且对指南的遵守程度有限。这突显了需要进一步完善和更新决策模型及临床实践指南的必要性，特别是针对初次评估时未发热的婴儿的管理建议。提供明确的指导，以减少漏诊情况，可能有助于提升患者安全并降低医疗支出。

**已知事实**
- 发熱的婴儿经常前往急诊科就诊。
- 10–20%的发热婴儿可能患有严重的细菌感染（SBI）。
- 识别出需要及时检查、抗菌治疗和住院治疗的婴儿具有挑战性。

**新发现**
- 这项大型多中心研究表明，伦敦各医院之间的护理管理存在显著差异。
- 不到四分之一的婴儿完全遵守了国家指南的要求。
- 较大的婴儿以及在家庭中发热但在评估时已退热的婴儿对指南的遵守程度较低。

**引言**
发热的婴儿经常前往急诊科。在90天以下的婴儿中，10–20%可能患有严重的细菌感染。正确识别需要及时检查、抗菌治疗和住院治疗的婴儿对于降低发病率和死亡率至关重要。这需要在过度检查和过度治疗的风险之间取得平衡。

**英国现有的指南和标准**
英国共有两项国家临床实践指南（CPGs）为90天以下的发热婴儿的管理提供指导：国家临床卓越研究所（NICE）的NG143指南（《5岁以下婴儿的发热：评估和初步处理》）以及英国抗菌化疗协会（BSAC）的指南（《无明确感染源的3个月以下婴儿的发热处理》）。此外，部分伦敦医院还采用本地指南，其管理建议各不相同。由于存在多种国家和地方指南，加之诊断检查的可获得性存在差异，因此实际护理实践可能存在差异。不同医院之间的护理差异程度及其是否与年龄组、感知风险或所采用的指南类型有关仍不明确。

**研究方法**
本研究由伦敦儿童健康研究评估与审计（REACH）网络设计并协调。所有设有儿科急诊科的伦敦医院均被邀请参与研究。研究对象为2021年4月1日至2022年3月31日期间因发热症状或医护人员报告有发热症状而就诊的90天以下婴儿。研究指标包括患者护理的差异以及对国家临床实践指南的遵守情况。

**数据分析**
使用了Excel和SPSS（版本29.0.0.0）进行统计分析。分类变量通过卡方检验和Fisher精确检验进行比较，连续变量通过T检验和Mann–Whitney U检验进行比较。预定义的亚组分析包括：
- 评估时发热的婴儿与未发热的婴儿；
- 年龄<28天的婴儿与≥28天的婴儿；
- 白天（08:00–19:59）就诊的婴儿与夜间（20:00–07:59）就诊的婴儿。
通过二元逻辑回归分析了脑脊液采样和抗生素使用的情况，以及影响NICE指南遵守情况的因素。

**伦理考虑**
本研究遵循《赫尔辛基宣言》的原则进行。研究方案获得了所有参与医院的研究资助机构的批准，并在健康研究管理局注册（注册编号：16/LO/1522）。

**研究结果**
共识别出17,330名婴儿的就诊记录，其中2,008名符合纳入标准。这些婴儿中有1,900名在研究期间至少就诊过一次，其中108名婴儿在首次就诊后的48小时内再次就诊（<1%），42名婴儿在首次就诊后一周内再次就诊（2%）。

**主要发现**
- 826名（41.1%）婴儿在评估时发热。在数据可用的婴儿中，445名（32.4%）在就诊前8小时内接受了退热药。发热婴儿接受退热药的比例高于未发热婴儿（36.0% vs 27.1%，p<.001）。最常见的症状包括进食减少（774/2,008，38.5%）、鼻塞（750/2,008，37.4%）和咳嗽（669/2,008，33.3%）。262名（13.0%）婴儿仅表现为发热。体检显示933名（46.5%）婴儿身体状况良好，无感染局部体征。

**结论**
伦敦各医院之间的护理存在较大差异，且对指南的遵守程度有限。这表明需要进一步完善和更新决策模型及临床实践指南，特别是针对初次评估时未发热的婴儿的管理建议。提供明确的指导，以减少漏诊情况，可能有助于提升患者安全并降低医疗支出。在接受静脉注射抗生素的住院患者中，抗生素治疗的中位持续时间为3天（IQR 2–4天），其中9.5%的患儿接受抗生素治疗时间少于2天，而最高的10%的患儿接受了5天或更长时间的抗生素治疗。63.5%（范围46.7–99.2%）的婴儿被收治为住院患者，其中位住院时间为3天（IQR 1–4天），有1084名（55.3%）患儿住院时间超过24小时。医院内感染的总体发生率为173/2008（8.6%），感染性膀胱炎症的发生率为44/2008（2.2%）。图2的替代文本可能是使用人工智能生成的。

全尺寸图像：点状图显示了按年龄组和发热类别划分的婴儿接受（a）检查项目和（b）具体管理步骤的百分比差异。

进行了关于脑脊液采样和静脉注射抗生素使用变化的二元逻辑回归分析（补充表S2）。在该模型中，19.3%的婴儿接受脑脊液采样的变化可由预测因素解释，17.8%的婴儿接受静脉注射抗生素的变化可由预测因素解释。年龄和就诊时存在发热是显著的影响因素。医院作为预测因素也被纳入模型中，这一变量对脑脊液采样和静脉注射抗生素的使用都具有总体显著性（<0.001），但在成对比较中，只有一个医院的遵守率显著降低（医院I：脑脊液采样OR 0.17，CI 0.05–0.59，p 0.005；静脉注射抗生素OR 0.24，CI 0.06–0.96，p 0.029）。

**亚组分析**：按年龄、就诊时是否有发热以及就诊时间进行的亚组分析显示，各组在种族、性别和年龄分布上没有显著差异。评估时有发热的婴儿与无发热的婴儿在IMD评分上存在显著差异（p = 0.004），但在其他方面各组之间相似（表1）。年龄小于28天的婴儿接受全血细胞计数（FBC）、C反应蛋白（CRP）检测、血液培养、尿液分析和脑脊液采样的比例显著更高（补充表S3）。评估时有发热的婴儿接受的检查项目也明显多于无发热的婴儿（补充表S3）。在白天或夜间就诊的婴儿之间，所进行的检查项目没有显著差异（补充表S3）。年龄小于28天的婴儿的住院率显著高于年龄大于或等于28天的婴儿（74.4% vs 59.3%，p < 0.001），评估时有发热的婴儿的住院率也显著高于无发热的婴儿（78.5% vs 51.7%，p < 0.001）。白天就诊与夜间就诊之间的住院率没有显著差异（62.0% vs 63.6%，p = 0.45）。年龄小于28天的婴儿以及评估时有发热的婴儿的静脉注射抗生素使用率更高（67.8% vs 54.7%，p < 0.001）。白天和夜间就诊的婴儿在静脉注射抗生素的处方率以及住院率上也没有显著差异（56.7% vs 59.0%，p = 0.306；62.0% vs 63.6%，p = 0.45）（补充表S3）。

**指南遵守情况**：对NICE推荐的检查项目和管理步骤的遵守情况最高的是全血细胞计数（1479/2008，73.5%）、C反应蛋白（1488/2008，74.1%）和静脉注射抗生素的使用（614/833，73.7%），而最低的是粪便培养（37/201，18.4%）和胸部X光检查（40/111，36.0%）。在所有方面，评估时有发热的婴儿的遵守情况都更高。评估时有发热的婴儿中，静脉注射抗生素的遵守率为329/375（87.7%），年龄小于28天的婴儿以及年龄大于或等于28天但表现不佳的婴儿的遵守率也更高（167/182，91.8% vs 139/167，92.7%）。评估时有发热的婴儿中，任何情况下进行腰椎穿刺（LP）的遵守率为279/375（74.4%），而无发热的婴儿中这一比例为205/458（44.8%）（表2A）。在评估时有发热的婴儿中，年龄小于28天的婴儿进行腰椎穿刺的遵守率最高（146/182，80.2%），而年龄大于或等于28天且白细胞计数（WCC）异常的婴儿中这一比例最低（115/167，68.9%）。

**温度测量方法**：在已知温度测量方法的情况下，只有52%（406/781）的评估时无发热的婴儿接受了符合NICE标准的温度测量。

**NICE指南的遵守情况**：NICE和BSAC关于全血细胞计数、C反应蛋白、血液培养和尿液分析的指南标准相同，因此没有重复分析。根据BSAC临床实践指南（CPG）的腰椎穿刺遵守率与NICE的遵守率相似（补充表S4）。BSAC建议对中等风险和高风险组使用静脉注射抗生素（在补充表S4中定义）；中等风险组的遵守率较高（293/356，82.3%），而高风险组的遵守率较低（398/575，69.2%）。

**总体NICE指南遵守情况**：440/2008（21.9%）的婴儿完全遵守NICE指南NUG143，部分遵守率为490/2008（24.4%），不遵守率为627/2008（31.2%），过度遵守率为451/2008（22.5%）（补充表S5）。评估时有发热的婴儿中，完全遵守指南的情况（246/826，29.8%）和过度遵守的情况（239/826，28.9%）都高于无发热的婴儿（完全遵守：194/1182，16.4%；过度遵守：212/1182，17.9%）。评估时有发热的婴儿中，完全遵守指南的情况较少（156/826，18.9% vs 无发热的婴儿185/1182，29.8%），部分遵守的情况相似（评估时有发热的婴儿185/826，22.4% vs 无发热的婴儿305/1182，25.8%）。对于在家使用了合适温度计的无发热婴儿，完全遵守指南的情况也更高（64/292，21.9%），而评估时有发热但使用不适当温度计的无发热婴儿中这一比例较低（31/299，10.4%）（补充表S5S）。对于评估前8小时内接受了退烧药的评估时有发热的婴儿，完全遵守指南的情况较低（34/297，11.4%），而入院前未接受退烧药的婴儿这一比例较高（99/529，18.7%）（补充表5）。年龄小于28天的婴儿与年龄大于或等于28天的婴儿相比，完全遵守指南的情况更高（213/450，47.3% vs 227/1158，14.6%；p < 0.001），不遵守指南的情况也更高（178/450，39.6% vs 449/1158，28.8%；p < 0.001）。然而，年龄小于28天的婴儿与年龄大于或等于28天的婴儿相比，部分遵守指南的情况较少（<28天59/450，13.1% vs ≥28天431/1558，27.7%；p < 0.001）。评估时有发热且年龄小于28天的婴儿完全遵守指南的情况最高（125/182，68.7%）（补充表S5）。

**基于NICE决策参数的遵守情况**：根据补充附录3中定义的低风险和高风险组，高风险组的完全遵守率明显更高（48.4% vs 3.1%），而低风险组的部分遵守率更高（29.5% vs 17.2% 和 38.4% vs 0%）（补充表6）。当将遵守情况视为一个二元结果（适当管理或管理不当）时，仅37/1175（3.1%）的低风险组婴儿得到了适当管理，而高风险组中有403/833（48.4%）的婴儿得到了适当管理。对NICE CPG遵守情况的二元逻辑回归分析显示，在调整了模型中的其他变量后，评估时有发热显著增加了适当管理的几率（aOR 2.49，95% CI 1.92–3.24，p < 0.001）。年龄小于28天的婴儿也显著增加了遵守的几率（OR 5.84，CI 4.45–7.67，p < 0.001）。女性婴儿的适当管理几率显著降低（aOR 0.73，95% CI 0.56–0.95，p = 0.02）（补充表S7）。

**医院间的遵守情况差异**：整个队列中的遵守情况因医院而异，完全遵守指南的比例从8.8%到35.4%不等，部分遵守从18.0%到35.3%不等，不遵守从10.6%到47.4%不等，过度遵守从8.0%到44.7%不等（图3）。

**讨论**：这项研究观察了伦敦21家医院中的年轻发热婴儿的护理情况，显示出护理上的广泛差异。指南的遵守情况参差不齐，78%的婴儿接受的治疗过度或不足。特别是对于年龄大于28天且在评估时无发热的婴儿，管理上的异质性尤为明显。这与先前的研究结果一致，反映了管理发热婴儿时面临的挑战。检查和管理的差异很大。一些医院对67%的发热婴儿进行了血液检查（全血细胞计数和C反应蛋白），而其他医院则对所有发热婴儿都进行了这些检查。在我们的样本中，63%的婴儿接受了尿液分析，这与之前的研究不同，之前的研究中尿液分析的覆盖率在81–98%之间[6, 13]。接受尿液分析的婴儿比例（43–85%）的显著差异令人惊讶，与先前的报告相反。所有英国的临床实践指南都建议对年轻发热婴儿进行尿液分析，而在这一年龄段，尿路感染（UTI）占感染性膀胱炎症（SBI）的80-90%[12, 13, 24, 25]。这种差异的可能原因包括尿液收集和记录的困难。41%的婴儿接受了腰椎穿刺（LP），这与另一项英国研究相似，但与美国的一项研究不同，那项研究中92%的婴儿接受了LP[6, 13]。各医院之间的LP比例（17–71%）可能存在差异，这可能是由于临床医生的态度所致。快速病毒检测的普及也可能影响护理的差异[26, 27]。病毒检测总体上是常见的，但在我们研究中的比例在10–80%之间，与先前的研究结果相似[13, 28, 29]。尽管检测到病毒感染可以降低SBI的风险，但并不能完全消除它，因此仍需要额外的指导[28, 29, 31]。抗生素的处方实践也有所不同（一家医院有37%的婴儿开始使用静脉注射抗生素，而另一家医院则有91%的婴儿使用了抗生素）。地区间的实践差异可能导致检查和治疗的不充分或过度。检查和治疗的不充分可能会影响患者安全，延迟诊断，导致可避免的并发症和延长的住院时间。此外，过度检查和治疗可能导致不必要的伤害（包括程序并发症、假阳性结果带来的伤害以及等待结果的情绪负担）、系统效率低下和医疗成本增加。另一方面，抗生素的使用可能对微生物群产生负面影响，并增加抗菌素耐药性的风险。年龄小于28天的婴儿或评估时有发热的婴儿更可能接受检查、接受抗生素治疗并住院，这与先前的研究结果一致[11, 13, 21]。然而，即使在这些SBI风险较高的亚组中，护理也存在差异。

评估时有发热的婴儿（我们的队列中占59%）接受的检查项目和管理步骤明显较少。这与先前的研究结果一致，这些婴儿进行腰椎穿刺的可能性是其他婴儿的五倍，并且更有可能接受抗生素治疗[32, 33, 34, 35]。尽管NICE建议“应考虑并重视家长的发热认知”，但实际情况并非如此[3]。可能的原因是关于仅有家长报告发热的婴儿发生SBI的风险证据有限，以及体温计可能不准确[14, 33, 35]。在数据可用的情况下，36%的无发热婴儿在就诊前接受了退烧药，这表明临床医生需要保持警惕，未来的建议应明确这些婴儿的管理措施。

差异也可能源于临床医生对风险的看法以及他们在管理有SBI风险的发热婴儿方面的经验不足。自B组链球菌筛查引入、肺炎链球菌疫苗接种和食品安全改善以来，SBI的发病率有所下降[36]。在这项研究中，只有22%的婴儿完全遵守了NICE指南。对于年龄较大的婴儿、无发热的婴儿，特别是在家中使用不适当温度计测量的婴儿，完全遵守指南的情况进一步减少。一个可能的原因是医疗专业人员认为这些婴儿发生SBI的风险较低。对于在家中接受了退烧药的婴儿，完全遵守指南的情况也较低。这一令人惊讶的结果可能是因为这些婴儿看起来病情较轻，或者是因为他们最近接种了疫苗并被告知需要使用退烧药。年龄、性别和发热类别影响了NICE指南的遵守情况。如前所述，年龄较小的婴儿和发热婴儿更可能接受检查、接受抗生素治疗和住院，这会影响遵守率；性别为何影响遵守率尚不清楚。

**过度遵守的情况**：最常见于评估时有发热的婴儿，这通常是因为同时进行了腰椎穿刺并使用了静脉注射抗生素。这对患者安全具有临床危害，会出现不良反应，并延长住院时间。因此，需要制定策略来改进患者选择，考虑整体临床情况和新的国际验证的风险分层工具[2, 8, 9, 10]。有趣的是，白天就诊与夜间就诊在管理或指南遵守情况上没有差异。高级临床医生在夜间值班的情况并不常见，这说明临床医生的经验并不能完全解释诊疗实践中的差异。地方性指南与国家级指南之间的不一致可能是导致诊疗效果差异大以及患者遵循指南程度低的因素之一[5, 15, 18, 20, 21, 22, 23]。目前全英范围内使用的诊疗指南具有较高的敏感性，但特异性较低，这意味着即使婴儿没有无菌性脑膜炎（SBI）的症状，仍可能被安排接受侵入性检查[6]。临床医生的综合判断——即客观检查结果与他们整体评估的结合——可能比单一的诊疗指南更能实现敏感性和特异性的平衡，具有相似的敏感性但更高的特异性。这有助于减少不必要的侵入性检查和使用抗生素的情况[7]。这可能是因为临床医生在实际诊疗过程中将指南原则与个人经验以及一些难以通过刻板指南捕捉到的体征结合起来。

本研究的优势在于样本量较大，研究对象是一组连续就诊的发热婴儿，数据来自21家地区教学医院和普通地区医院，因此结果更具普遍性。相比之下，以往的研究大多仅涉及教学医院或三级医院[7, 13, 24]。本研究还纳入了那些由照护者报告出现发热症状的婴儿，这一子群体的管理方式存在较大差异，更贴近现实世界的诊疗情况。然而，由于研究的回顾性特征，数据质量存在一定局限，尤其是那些依赖于主观记录的患者病史和检查结果的因素。另一个局限性是，部分医院相关数据（如急诊科工作量或临床医生的资历等级）并未被收集。

结论：研究发现，伦敦各医院的诊疗方式存在很大差异，且对指南的遵守程度参差不齐。这些结果表明，现有的决策模型和临床实践指南需要更新，以反映当前的无菌性脑膜炎流行情况、床旁病毒检测技术以及最新的分子诊断方法，并为在医院接受评估时体温正常的婴儿提供更具体的管理建议。通过混合方法识别影响诊疗决策的因素及指南执行不力的原因至关重要。更新后的指南可以提高患者对指南的遵守程度，从而减少不必要的检查、抗生素使用和住院治疗情况，同时不会增加低风险发热婴儿漏诊无菌性脑膜炎的风险[37, 38]。减少诊疗差异对于资源短缺的情况具有积极意义，有助于改善发热婴儿及其家庭的诊疗体验和治疗效果。