肝脏脂肪变指数与甘油三酯葡萄糖指数对心肾结局的联合效应：一项真实世界研究

《Journal of Diabetes & Metabolic Disorders》：Joint effect of hepatic steatosis index and triglyceride glucose index on cardio-renal outcomes: a real-world study

　　

目的：肝脏脂肪变指数（Hepatic Steatosis Index, HSI）与甘油三酯葡萄糖（Triglyceride Glucose, TyG）指数是与代谢健康及心血管风险相关的新型标志物，二者对心肾结局的联合效应尚不明确。本研究旨在评估真实世界人群中HSI与TyG指数对心肾结局的联合效应。方法：研究人员纳入16109名参与者，按TyG指数三分位数及HSI分组（≤36 vs. >36）进行分层。心肾结局包括复合主要不良心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Events, MACE：脑血管事件、冠状动脉疾病、心力衰竭、心肌梗死）及肾脏事件（估算肾小球滤过率[estimated Glomerular Filtration Rate, eGFR]下降≥50%、终末期肾病[End-Stage Kidney Disease, ESKD]、蛋白尿）。采用多变量Cox比例风险模型校正人口学及临床协变量后计算风险比（Hazard Ratio, HR）。结果：较高的TyG三分位数与复合心肾结局风险显著升高相关（三分位数3 vs. 三分位数1的HR=1.58；95%CI：1.37–1.83）。亚组分析显示，与其余亚组相比，HSI>36且TyG三分位数3的个体复合MACE（HR=1.62；95%CI：1.34–1.96）及复合肾脏结局（HR=3.13；95%CI：2.10–4.68）风险最高。较高的TyG与HSI水平均与蛋白尿关联尤为显著（HSI>36且TyG三分位数3的HR=3.69；95%CI：2.26–6.02）。结论：联合评估HSI与TyG指数为识别心肾结局高风险个体提供了有价值的工具。上述发现强调了代谢标志物在预测并发症中的重要性，并提示需针对该类人群开展早期干预。

该研究发表于《Journal of Diabetes》，聚焦于代谢异常介导的心肾共病风险预测这一关键临床问题。心血管疾病与慢性肾脏病是全球发病与死亡的首要原因，二者共享胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常及低度炎症的共同病理轴。尽管传统风险分层体系已广泛应用，仍有相当比例的心肾事件发生于无显性糖尿病或高血压的人群中，凸显了开发简便、可重复的生物学标志物以捕捉早期代谢功能障碍、优化心肾结局预测的迫切需求。肝脏脂肪变指数（HSI）是一种整合体重指数、血清氨基转移酶并校正性别与糖尿病状态的无创算法，可估算肝脏脂肪变可能性，其升高与2型糖尿病、心血管疾病及慢性肾脏病的发生密切相关。甘油三酯葡萄糖（TyG）指数是另一种廉价的胰岛素抵抗替代指标，与高胰岛素正糖钳夹及稳态模型评估结果相关性良好，已被证实可预测糖尿病、冠状动脉事件、心力衰竭及肾功能下降风险。二者分别从肝脏脂肪沉积与全身糖脂代谢紊乱维度反映代谢损伤，但现有研究多单独探讨其与预后的关联，对二者联合效应的认知仍存在空白。从机制层面而言，肝脏脂肪变与胰岛素抵抗共存可能通过放大脂毒性、氧化应激及促炎信号加速动脉粥样硬化与肾小球损伤，因此联合评估有望突破单一标志物的局限，提升高风险表型的识别能力。基于此，研究人员依托大规模真实世界队列，系统分析了HSI与TyG指数对心肾结局的联合作用，为代谢导向的心肾风险防控提供了新的证据。

为开展此项研究，研究人员采用了多项关键技术方法：首先基于PCORnet旗下的REACHnet临床数据网络，提取2019年1月1日至2023年12月31日路易斯安那州3个卫生系统的电子病历数据，经纳入排除标准筛选后形成16109人的研究队列，所有参与者均具备≥12个月的随访观察期及持续诊疗记录；其次依据标准化公式计算暴露指标，其中HSI=8×丙氨酸氨基转移酶/天门冬氨酸氨基转移酶+体重指数（+2若为2型糖尿病，+2若为女性），TyG指数=Ln（空腹甘油三酯[mg/dL]×空腹血浆葡萄糖[mg/dL]/2），同时采用慢性肾脏病流行病学协作方程（Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration, CKD-EPI）计算eGFR；再者明确定义了研究结局，复合主要不良心血管事件（MACE）涵盖脑血管事件、冠状动脉疾病、心力衰竭、缺血性卒中及心肌梗死，复合肾脏结局包含eGFR下降≥50%、终末期肾病（ESKD）及蛋白尿，均采用国际疾病分类第十版（ICD-10）诊断代码结合实验室阈值验证；最后采用多变量Cox比例风险模型校正年龄、性别、种族、民族及合并症（高血压、糖尿病、血脂异常）后估算风险比，并通过分层分析与交互作用检验评估HSI对TyG效应修饰的影响，同时采用受试者工作特征（ROC）曲线比较单一指标与联合模型的判别效能。

研究结果按如下板块展开：

基线特征：最终队列共纳入16109名成人，按TyG指数分为三分位数组（T1=5370人，T2=5370人，T3=5369人）。随着TyG三分位数升高，参与者年龄更大、男性占比更高，糖尿病、高血压及血脂异常患病率均呈上升趋势（所有P_trend<0.001），体重指数、收缩压、舒张压、空腹血糖、糖化血红蛋白及甘油三酯水平逐步升高，而高密度脂蛋白胆固醇水平显著降低（所有P_trend≤0.001）。按HSI≤36（n=5638）与>36（n=10471）分层显示，HSI>36组年龄稍大、男性占比更高，糖尿病（32.0% vs. 12.1%）、高血压（50.6% vs. 24.0%）及血脂异常（52.9% vs. 34.5%）患病率显著更高，且所有代谢参数异常程度更明显（所有P≤0.001）。

按TyG三分位数与HSI分组的事件发生情况：随访期间，心肾及心血管事件比例随TyG三分位数升高呈阶梯式上升。复合心肾结局发生率从T1的4.84%升至T3的12.5%，复合MACE从4.28%升至9.67%，冠状动脉事件从2.79%升至6.59%，心力衰竭从0.89%升至2.05%，缺血性卒中从1.01%升至2.40%，心肌梗死从0.39%升至1.34%（所有P<0.001）。复合肾脏事件从0.88%升至4.08%，其中蛋白尿为主要贡献组分，eGFR下降≥50%与ESKD发生率亦随TyG升高而增加（所有P≤0.003）。HSI分组分析呈现相似趋势。

TyG指数与心肾结局的关联：多变量校正模型显示，较高TyG水平与多数结局风险升高相关。与T1相比，T3组复合心肾结局风险升高58%（HR=1.58；95%CI：1.37–1.83，P_trend<0.001），复合MACE风险升高34%（HR=1.34；95%CI：1.14–1.58，P_trend<0.001），冠状动脉事件风险升高29%（HR=1.29；95%CI：1.06–1.56，P_trend=0.018），心力衰竭风险升高48%（HR=1.48；95%CI：1.04–2.10，P_trend=0.017），缺血性卒中风险升高61%（HR=1.61；95%CI：1.16–2.24，P_trend=0.001），心肌梗死风险升高91%（HR=1.91；95%CI：1.17–3.15，P_trend=0.030）。肾脏结局关联更为显著，T3组复合肾脏结局风险升高221%（HR=3.21；95%CI：2.32–4.44，P_trend<0.001），ESKD风险升高325%（HR=4.25；95%CI：1.60–11.3，P<0.001），蛋白尿风险升高329%（HR=4.29；95%CI：2.80–6.58，P<0.001）。

TyG指数与HSI对心肾结局的交互作用：交互作用检验显示，缺血性卒中（P_交互=0.037）与心肌梗死（P_交互=0.032）的TyG效应存在HSI分层异质性，其余结局无显著交互（P_交互≥0.152）。HSI≤36组中，TyG三分位数升高与缺血性卒中风险显著相关（T3组HR=2.76；95%CI：1.59–4.79，P_trend<0.001），而在HSI>36组中该关联无统计学意义（T3组HR=1.47；95%CI：0.92–2.35，P_trend=0.066）。心肌梗死的TyG关联仅在HSI>36组中显著（T3组HR=3.42；95%CI：1.56–7.51，P_trend=0.008）。复合肾脏结局的TyG正向关联在HSI两层中均存在，无显著交互（P_交互=0.152）。

ROC分析结果：联合TyG-HSI模型的心肾结局判别效能优于单一指标。复合心肾结局的曲线下面积（Area Under the Curve, AUC）为0.64（TyG：0.63，HSI：0.57）；复合MACE及其组分呈现相似趋势；肾脏结局判别效能更强，复合肾脏结局AUC为0.72（TyG：0.71，HSI：0.65），其中ESKD的AUC达0.71，蛋白尿的AUC达0.74。

讨论部分指出，本研究在大型真实世界队列中证实，TyG指数升高与心肾风险呈梯度关联，且对肾脏结局的预测价值尤为突出，这与胰岛素抵抗及肝脏脂肪沉积共同驱动大血管与微血管损伤的病理机制一致。HSI不仅本身与事件发生率升高相关，还可修饰TyG的部分效应：HSI>36时TyG与心肌梗死的关联更强，而HSI≤36时TyG与缺血性卒中的关联更显著，这反映了不同代谢表型可能对应差异化的致病通路。联合TyG-HSI模型提升了风险判别能力，尤其是肾脏结局的AUC可达0.72，为临床识别高风险人群提供了简便工具。研究人员同时强调，TyG与HSI均为基于常规临床数据的无创指标，无需额外检查成本，具备在电子病历系统中自动化部署的可行性，可用于优先筛选需强化心肾风险评估与生活方式干预的人群。但本研究存在局限性：作为观察性研究无法推断因果关系，残余混杂（如药物依从性、生活方式、社会经济因素）仍可能存在；暴露指标仅基于基线单次测量，未考虑随访期间的动态变化；缺乏肝纤维化评分（如FIB-4）与成熟心血管风险引擎（如PREVENT）的完整数据，无法实现头对头比较。因此，该联合模型应作为现有风险评估的补充而非替代，其临床应用价值仍需在多样化外部队列中验证，并进一步探索降低TyG相关通路活性的干预措施是否可降低心肾事件发生率。

研究结论可归纳为：较高的TyG指数可识别心肾事件风险升高的个体，且该风险受肝脏脂肪变负荷的调控。TyG与HSI这两种可从常规临床数据中获取的指标联合应用，有助于优先制定心肾保护预防策略。未来研究需纳入更全面的混杂控制因素、代谢指标的重复测量数据，并在多样化人群中进行外部验证，以明确可操作的风险阈值，并验证靶向改善TyG相关通路能否缓解上述风险。