《Journal of Neuroimmune Pharmacology》：CA Inhibitor 1 Treatment Does Not Affect Estrous Cyclicity in Mice
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全球约45%的新发HIV感染发生在妇女和女童中，而暴露前预防（PrEP）的依从性，尤其是在女性群体中，往往受限。诸如Lenacapavir之类的长效PrEP可能有助于提高依从性。尽管长效PrEP对月经周期的影响尚不清楚，但这仍是女性及女童使用PrEP的一大障碍
全球约45%的新发HIV感染发生在妇女和女童中，而暴露前预防（PrEP）的依从性，尤其是在女性群体中，往往受限。诸如Lenacapavir之类的长效PrEP可能有助于提高依从性。尽管长效PrEP对月经周期的影响尚不清楚，但这仍是女性及女童使用PrEP的一大障碍。为了模拟Lenacapavir给药对周期性的影响，研究人员给成年雌性C57Bl/6J小鼠注射了衣壳（CA）抑制剂1（一种Lenacapavir类似物），并评估其动情周期。注射CA抑制剂1并未影响动情周期。此外，CA抑制剂1也未影响调节动情周期的主要脑区——内侧视前区（mPOA）的星形胶质细胞免疫反应性或慢性细胞活性。这些发现表明有必要进一步研究Lenacapavir对月经周期的影响，因为这可能会促进那些关注PrEP对月经周期影响的个体的PrEP依从性。
研究背景
全球约有4100万人携带HIV病毒，其中超过半数为妇女和女童，尽管各国女性的HIV发病率存在差异。暴露前预防（PrEP）在预防HIV感染方面高度有效，但在女性中的依从性历来较低。Lenacapavir作为一种长效多阶段衣壳（CA）抑制剂，在女性中通过每半年注射一次显示出高安全性和有效性。研究表明，女性及女童倾向于选择长效PrEP制剂，这可能会提高依从性，且半数女性表示PrEP对月经周期的影响将决定其对产品的选择。此外，PrEP常被用于血清不一致的伴侣尝试受孕时。因此，确定Lenacapavir对激素周期的独立影响至关重要。动情周期受下丘脑内侧视前区（mPOA）调节，该区域包含促性腺激素释放激素（GnRH）神经元，调控垂体黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）的释放，进而控制卵巢分泌雌二醇和孕酮。mPOA内的协调神经元活动受星形胶质细胞严格调控，而星形胶质细胞骨架标记物胶质纤维酸性蛋白（GFAP）在啮齿类动物下丘脑中的表达随动情周期变化。因此，Lenacapavir对mPOA神经元活动或星形胶质细胞骨架的影响可能反映了对动情周期调节的扰动。
研究方法
本研究采用成年雌性C57Bl/6J小鼠，皮下注射Lenacapavir的小鼠类似物CA抑制剂1（15 mg/kg）或含5%二甲基亚砜（DMSO）的芝麻油载体。通过每日阴道灌洗进行阴道细胞学检查以监测动情周期各阶段（动情间期、动情前期、动情期和动情后期）。在注射后8周收集卵巢，并通过灌注取脑进行组织处理。利用免疫荧光技术对mPOA脑切片进行GFAP（评估星形胶质细胞反应性）和ΔfosB（评估慢性细胞活性）染色及定量分析。统计学分析采用非配对学生t检验、重复测量双因素方差分析（ANOVA）和卡方拟合优度检验。
研究结果
PrEP对动情周期的影响
为了确定长效PrEP是否破坏动情周期，雌性小鼠接受单次CA抑制剂1注射并监测6个周期。结果显示，CA抑制剂1不影响注射后的下一个周期开始的潜伏期。混合效应分析显示周期有影响，但治疗和交互作用无影响。事后分析表明第6周期显著短于第1周期。CA抑制剂1治疗对平均周期长度无影响，且未改变正常、短和长周期的比例。此外，CA抑制剂1治疗组与载体治疗组之间的卵巢重量无差异。
PrEP对GFAP表达的影响
为了探究CA抑制剂1是否影响星形胶质细胞反应性，研究人员对mPOA脑组织进行了GFAP免疫活性定量分析。结果表明，CA抑制剂1治疗未影响mPOA中的GFAP免疫反应性。
PrEP对ΔfosB表达的影响
为了探究CA抑制剂1是否影响神经元活动，研究人员对mPOA脑组织进行了ΔfosB免疫活性定量分析。结果显示，CA抑制剂1治疗未影响mPOA中的ΔfosB免疫反应性。
结论与讨论
本研究数据表明，CA抑制剂1不影响动情周期，且未伴随mPOA星形胶质细胞反应性或慢性细胞活动的改变。既往报道显示，某些抗逆转录病毒药物联合或不联合激素避孕可能导致无排卵率升高或动情周期延长，并可能引起卵巢重量增加。然而，本研究中CA抑制剂1未表现出此类效应，未影响周期启动潜伏期、周期长度及卵巢重量。在神经层面，尽管既往研究显示mPOA的GFAP免疫活性可能随动情周期调节，且ΔfosB在其他脑区受动情相位调节，但本研究未发现CA抑制剂1对mPOA内GFAP或ΔfosB表达的影响，这表明其对mPOA的长期慢性活动无干扰。研究的局限性在于小鼠仅接受了单次给药，未能完全模拟人类长期多次给药的代谢情况，且脑组织未按动情相位采集，可能掩盖了瞬时效应。尽管如此，这些临床前数据表明CA抑制剂1对调节周期的关键神经基质无持久影响。鉴于PrEP在女性中依从性低，且月经周期影响是产品偏好的主要因素，这项发表在《Journal of Neuroimmune Pharmacology》的研究结果提示Lenacapavir可能是提高HIV感染风险女性用药率的一个可行选择，值得未来进一步开展关于Lenacapavir对月经周期影响的临床试验。
