确定心绞痛的生理阈值（ORBITA-FIRE）：一项双盲、随机、安慰剂对照研究

《Circulation》：Determining the Physiological Threshold for Angina (ORBITA-FIRE): A Double-Blind, Randomized, Placebo-Controlled Study

　　**摘要**

**背景**：在稳定的冠状动脉疾病中，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的主要目标是缓解症状。分数流储备（FFR）和非高血流量压力比率（如静息全周期比率RFR）被用来指导血管重建。尽管这些指标与心肌缺血相关，但它们从未针对心绞痛的发生进行过验证。静息和运动状态下心绞痛的生理阈值（FFRAngina和RFRAngina）仍然未确定。

**方法**：ORBITA-FIRE（寻找劳累性心绞痛症状缓解的侵入性阈值）是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的研究，研究对象为患有稳定型心绞痛和单支冠状动脉疾病的患者。在影像引导下的PCI后，逐步充气支架内的球囊，直到出现静息性心绞痛。这一心绞痛阈值通过安慰剂充气进行验证，并在症状出现时记录相应的FFRAngina和RFRAngina值。该协议在低强度和高强度运动期间重复进行，以评估随着心脏负荷增加心绞痛阈值的变化。

**结果**：共有65名患者参与研究（平均年龄63.9±8.7岁；74%为男性；69%患有高血压；23%患有糖尿病；91%的心绞痛符合加拿大心血管学会II–III级）。PCI前的FFR中位数为0.59（四分位距[IQR] 0.46–0.70），RFR中位数为0.61（IQR 0.40–0.82）。静息时的FFRAngina中位数为0.29（IQR 0.23–0.35），在低强度运动时增加到0.38（IQR 0.30–0.48），在高强度运动时增加到0.45（IQR 0.36–0.55）。RFRAngina同样从静息时的0.22（IQR 0.16–0.30）分别增加到低强度运动时的0.26（IQR 0.18–0.36）和高强度运动时的0.32（IQR 0.23–0.46）。所有阈值均显著低于临床诊断临界值（P<0.001）。较低的FFRAngina和RFRAngina阈值与静息、低强度和高强度运动条件下症状的可重复性更高相关（FFRAngina：P=0.008，P<0.001，P<0.001；RFRAngina：P=0.015，P<0.001，P=0.002）。所有条件下的较低心绞痛阈值预测了更高的基线心绞痛负担和PCI后更显著的症状缓解（P交互作用>0.999）。

**结论**：心绞痛的生理阈值（FFRAngina和RFRAngina）高度个体化，随心脏负荷变化，并且始终低于用于指导血管重建的通用缺血性阈值。这些发现支持将个性化的、与症状相关的生理学特征整合进来，以优化患者选择并改善PCI的症状反应。

**临床视角**

**有什么新发现？**
- 这是首个双盲、随机、安慰剂对照的研究，旨在确定患有稳定型单支冠状动脉疾病患者的心绞痛发作（分数流储备和静息全周期比率）的个性化生理阈值。
- 这些与症状相关的阈值高度个体化，随心脏负荷变化，并且始终低于当前的临床诊断临界值。
- 较低的心绞痛阈值与更高的基线症状负担和PCI后更显著的症状缓解相关。

**临床意义是什么？**
- 不同患者和不同工作负荷下心绞痛阈值的广泛变异性表明，基于缺血的固定临床临界值可能无法可靠预测症状的发生或症状缓解的可能性。
- 个体化的心绞痛阈值直接将侵入性压力产生的生理学特征与症状体验联系起来，可能更有效地识别那些最有可能从PCI中获益的患者。
- 分数流储备≤0.80或非高血流量压力比率≤0.89应谨慎解读，并结合症状负担、活动水平、微血管功能和疼痛感知等更广泛的生理学因素。这种方法支持更个性化的、以症状为中心的PCI决策制定，从而改善患者预后。

在稳定的冠状动脉疾病（CAD）中，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的主要目标是缓解心绞痛并提高生活质量。未设盲和安慰剂对照的试验已经证明，PCI可以在适当选择的患者中提供症状缓解。然而，即使在技术上成功的PCI且术后生理状况良好，许多患者仍然有症状，这突显了解剖或生理成功与真正症状缓解之间的持续脱节。确定冠状动脉狭窄是否直接导致心绞痛，从而识别最有可能从PCI中获益的患者，仍然是介入心脏病学中的一个基本且未解决的问题。现有指南建议使用高血流量压力衍生指标（如FFR≤0.80）和非高血流量压力比率（如RFR≤0.89）进行缺血引导的PCI。这些阈值已被充分验证可用于检测限制血流的狭窄并分层心血管风险，但它们识别将从PCI中获益患者的能力尚未在临床试验中得到证实。症状改善在PCI后FFR增加最多的患者中最明显，而盲法数据表明，基线FFR和瞬时无波比率最低的患者从PCI中获得的缓解最大。然而，心绞痛与侵入性生理学之间的直接关系从未在安慰剂对照条件下进行过研究。越来越多的证据表明，缺血和症状经常分离：许多有客观缺血的患者没有症状，而没有明显缺血的患者仍表现出高度症状。这种异质性可能反映了患者特定因素的复杂相互作用，包括糖尿病状态、微血管功能障碍、自主神经张力、心肌质量、内皮功能、心理状态和个体疼痛感知。此外，使用二元生理阈值假设所有患者的心绞痛发作都有一个普遍的临界点，这一前提在生物学上不太可能成立。固定临界点没有考虑到个体间生理反应的显著差异。尽管早期研究确定FFR<0.75对缺血具有高度特异性，但后续试验将此阈值提高到≤0.80以提高诊断敏感性。这些阈值代表的是群体平均水平，而非个体水平的数据。即使在FFR值相同的患者中，心绞痛负担也可能有显著差异。个体化的血流动力学变化以及冠状动脉血流储备、侧支循环和其他生理调节因素的差异也使得使用通用阈值变得复杂。此外，侵入性生理评估通常在心脏导管实验室的静息状态下进行，而临床心绞痛往往发生在不同的条件下（通常是在运动期间）。虽然高血流量药物可以诱导最大心肌血流，但实际运动还会引起冠状动脉血流动力学的额外变化，包括冠状动脉扩张、微血管阻力改变、心肌氧需求增加和全身血管阻力降低，而这些变化无法通过药物性高血流量完全复制。

ORBITA-FIRE（寻找劳累性心绞痛症状缓解的侵入性阈值）是一项双盲、随机、安慰剂对照的研究，旨在确定每位患者在静息和运动状态下的心绞痛发作生理阈值。这些个性化的、与症状相关的阈值与侵入性压力指数相关，以得出FFRAngina和RFRAngina。该研究还测试了已建立的通用缺血阈值（FFR≤0.80，RFR≤0.89）是否能预测心绞痛发作，或者个体化的心绞痛特异性生理阈值（FFRAngina，RFRAngina）是否能提供更高的准确性。最后，它探讨了这些阈值与PCI后心绞痛缓解程度之间的关联。

**研究设计**
这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照的研究在英国的6个地点进行。试验中心的完整列表见补充附录。该研究获得了伦敦中央研究伦理委员会（22/LO/0308）的批准，所有患者在入组前均提供了书面知情同意书。研究数据、分析方法和材料不可用于独立复制结果或重复研究方法。

**患者资格**
符合条件的患者年龄≥18岁，患有劳累性心绞痛、严重的单支冠状动脉疾病，并有明确的缺血证据。仅报告类似心绞痛的症状（如呼吸困难）而无胸痛的患者被排除。其他排除标准包括多支血管疾病、不适合PCI的解剖结构，或侵入性或非侵入性检查显示无缺血；排除标准的全列表见补充附录。

**入组和PCI前症状评估**
入组时，所有抗心绞痛药物均停用，患者进入为期2周的症状评估阶段。在此期间，使用ORBITA应用程序记录每日的心绞痛发作情况（见图S2）。使用提供的智能手表监测基线心率和体力活动。尽管停止了抗心绞痛治疗但仍无症状的患者被排除。

**PCI前评估**
PCI前评估包括根据加拿大心血管学会分类系统对心绞痛严重程度进行分级，并使用西雅图心绞痛问卷评估症状和生活质量。使用罗斯心绞痛问卷评估心绞痛的典型性，并使用疼痛敏感性问卷测量疼痛敏感性。

**侵入性方案**
侵入性研究方案见图1。
- 入组时，所有患者停止抗心绞痛药物并完成基线症状问卷，随后进行为期2周的术前症状评估。
- 患者接受侵入性评估，包括PCI前和PCI后的冠状动脉生理学检查，然后在双盲安慰剂对照条件下确定心绞痛时的个体化分数流储备（FFRAngina）和静息全周期比率（RFRAngina）阈值。
- 术后，患者进入为期12周的开放随访阶段，使用症状跟踪应用程序持续记录症状负担。

**术前运动方案**
PCI前，所有患者接受双联抗血小板治疗。患者躺在导管床上，双腿固定在一个卧式自行车测力机上。不常规使用阿片类药物和抗焦虑药物以确保不受限制的运动表现和准确的症状报告。必要时，静脉注射1毫克咪达唑仑，最大总剂量为4毫克。
- 获得桡动脉通路后，患者在测力机上进行2分钟的熟悉期，起始工作负荷为40瓦特，每分钟增加20瓦特，直到出现心绞痛或患者达到疲劳。
- 所有患者均进行冠状动脉造影，并在给予冠状动脉内硝酸甘油（400微克）后进行基线生理学测量，以确保心外膜稳定。
- 使用双压力和温度传感器末端的0.014英寸冠状动脉导丝（PressureWire X，Abbott Inc）评估心外膜压力梯度、冠状动脉血流和微血管阻力。使用CoroFlow软件（Coroventis Research，乌普萨拉，瑞典）得出血流动力学和稀释指数。

**PCI**
所有确诊为严重单支冠状动脉疾病并有明确缺血证据的患者均接受靶血管的PCI。必须进行内血管成像后的支架优化。成像方法的选择由操作者决定。PCI后重复进行生理学测量。

**心绞痛阈值评估**
生理评估后，在三种条件下确定个体化的心绞痛阈值：静息（不运动）、低强度运动和高强度运动（随机顺序）。

**静息时心绞痛阈值**
在静息状态下，无运动时，将一个比参考血管外弹性层直径小0.5毫米的非顺应性血管成形球囊放置在支架段内。使用数字充气装置（Blue Diamond Inflation Device，Merit Medical）每5至10秒逐步增加低压充气，以诱导冠状动脉狭窄。每次充气使Pd/Pa降低约0.02。首次出现胸痛时，记录静息心绞痛充气压力Pd/Pa，并放气。实验性症状强度（0–10）和相似性（0–10）根据患者平时的症状进行评分。

为了验证心绞痛阈值并最小化报告偏差，采用双盲、随机、安慰剂对照的方案。每位患者随机接受两次充气：1次实际的限制血流球囊充气（在先前显示可诱发心绞痛的相同Pd/Pa下进行）和1次安慰剂充气。在安慰剂充气期间，球囊保持未充气状态，使用相同的视觉和听觉提示来模拟实际充气。患者和记录症状发生的研究团队成员都对充气类型和生理测量结果不知情。完成实际和安慰剂充气后，患者报告症状并判断哪种充气是真实的。没有交叉情况。

**FFRAngina和RFRAngina的确定**
为了在非运动静息状态下确定FFRAngina和RFRAngina，将冠状动脉球囊充气至对应于静息心绞痛阈值的Pd/Pa。测量了非充血状态下的RFRangina。随后使用腺苷诱导充血状态，并测量了FFRangina。最后，停止腺苷输注，放气气球，使血流动力学恢复到基线水平。

在低强度运动期间，当气球定位在支架上后，会断开导引导管以避免运动过程中的血管损伤，并允许无阻力的主动脉压测量。患者以40转/分钟的速度开始骑行，初始工作负荷为25瓦特，1分钟后增加到50瓦特。在50瓦特时，每5到10秒进行一次气球充气，每次充气使Pd/Pa降低约0.02（见图S3和S4）。在首次出现胸痛时，记录下低强度运动引起的胸痛的Pd/Pa压力，然后放气气球。根据患者日常典型症状，对症状强度（0–10）和相似性（0–10）进行评分。上述双盲、随机、安慰剂对照的症状验证方案在50瓦特稳态低强度运动过程中重复进行。

为了确定低强度运动状态下的RFRangina和FFRangina，在低强度运动引起胸痛时记录的Pd/Pa值在运动过程中再次测量。气囊保持充气状态，停止运动以使心率恢复到基线水平。随后使用腺苷诱导充血状态，并测量FFRangina。最后，停止腺苷输注，放气气球，使血流动力学恢复到基线水平。由于这一阶段是在前4名患者验证了运动方案的可行性后引入的，因此这些患者未收集低强度运动数据，但在所有后续患者中获得了低负荷状态下的症状生理数据。

在高强度运动过程中，重复该方案以确定高强度运动引起的胸痛阈值。对于更高的工作负荷，患者以40转/分钟的速度开始骑行，初始工作负荷为40瓦特，每分钟增加20瓦特，直到达到基线评估时引发胸痛的峰值心率。在这个峰值心率下，逐步充气气球以确定胸痛阈值。

完成侵入性方案后，患者进入了为期12周的未经盲法的随访阶段。通过ORBITA应用程序继续每日报告症状。抗心绞痛治疗的开始和调整由患者报告的症状指导，并由研究团队管理。

随机化在方案的两个阶段进行：确定休息和运动评估的顺序，以及确定实际与安慰剂充气的顺序。随机化序列使用RANDI-2软件生成。

统计分析：已发表的FFR测量重复性数据用于确定样本量和功效计算（见补充附录）。连续变量以平均值±标准差或中位数（四分位数范围[IQR]表示）。分类变量以频率和百分比表示。包括FFRangina和RFRangina在内的胸痛生理阈值在静息、低强度和高强度运动条件下以中位数（IQR）总结。使用Wilcoxon符号秩检验（双侧显著性水平P<0.05）将胸痛阈值与已建立的临床临界值（FFR ≤0.80，RFR ≤0.89）进行比较。使用Friedman检验比较不同工作负荷状态（静息、低强度运动和高强度运动）下的患者胸痛阈值。通过逻辑回归评估胸痛阈值（FFRangina和RFRangina）与胸痛重复性（二元结果：在相同生理刺激下是否可重复出现胸痛）之间的关联。使用贝叶斯序数回归模型评估胸痛频率与PCI（经皮冠状动脉介入治疗）的未盲法效果之间的关系，这些数据由ORBITA应用程序在PCI前和随访期间记录。

在2022年9月12日至2025年3月11日期间，共有65名患者完成了研究方案。CONSORT（Consolidated Standards of Reporting Trials）流程图见补充附录（图S1）。

患者统计学特征：平均年龄为63.9±8.7岁，其中48名（74%）为男性。大多数患者（n=59，90.8%）患有加拿大心血管学会II级或III级胸痛，51名患者（78.5%）患有Rose胸痛。入组前胸痛的中位持续时间为36周（IQR，26–53周）。大多数患者（n=55，84.6%）在入组前至少服用了一种抗心绞痛药物（表S18和S19）。基线人口统计和临床特征总结见表1。

表1. 入组时的基线特征（N=65）
| 特征 | 平均值±标准差 | 百分比 |
|----------------|--------------|-------------|
| 年龄 | 63.9±8.7 | 73.8 |
| 性别（男） | 48 | 73.8 |
| BMI（中位数（IQR） | 26.5（22.6–30.1） | 56.7 |
| 高血压 | 45 | 69.2 |
| 糖尿病 | 15 | 23.1 |
| 高胆固醇 | 58 | 89.2 |
| 既往心肌梗死 | 3 | 4.6 |
| 既往PCI | 3 | 4.6 |
| 家族性缺血性心脏病史 | 36 | 55.4 |
| 左心室功能障碍 | 5 | 7.7 |
| 胸痛持续时间（中位数，IQR） | 36（26–53） | 58.3 |
| 吸烟史 | 29 | 44.6 |
| Rose胸痛 | 51 | 78.5 |
| 吸烟史 | 29 | 44.6 |
| 种族 | 白人 | 46（70.8） | 70.8 |
| 亚洲人 | 10 | 15.4 | 15.4 |
| 其他 | 9 | 13.8 | 13.8 |
| 加拿大心血管学会分类 | I | 4 | 6.2 |
| II | 30 | 46.2 | 66.2 |
| III | 29 | 44.6 | 44.6 |
| IV | 2 | 3.1 | 5.0 |
| 入组前抗心绞痛药物数量 | 0 | 10 | 15.4 |
| 1 | 29 | 44.6 |
| ≥2 | 26 | 40.0 | 40.0 |

除非另有说明，否则数值为数量（百分比）。百分比可能因四舍五入而总数不等于100。左心室功能障碍定义为左心室射血分数≤40%。所有65名患者的数据均可用。

手术特征：最常评估的血管是左前降支（LAD），占47名患者（72.3%），其次是右冠状动脉（12名患者，18.5%）和其他任何冠状动脉区域（6名患者，9.2%）。PCI前的生理指标中位数为：FFR为0.59（IQR，0.46–0.70），RFR为0.61（IQR，0.40–0.82），冠状动脉血流储备为1.7（IQR，1.1–2.5），微血管阻力指数为29（IQR，18–39）。PCI后，所有参数的生理指标均有所改善：PCI后的FFR中位数增加到0.88（IQR，0.84–0.92），RFR中位数增加到0.92（IQR，0.90–0.94），冠状动脉血流储备中位数增加到3.8（IQR，2.2–5.1），微血管阻力指数中位数降低到20（IQR，12–32）。PCI前后的生理数据见表2。

表2. 手术特征（N=65）
| 特征 | 数量 | 百分比 |
|---------------------------|--------------|-------------|
| 目标血管 | 左前降支 | 47（72.3%） |
| | 近端 | 39（83.0%） |
| | 非近端 | 8（17.0% |
| | 右冠状动脉 | 12（18.5% |
| | 回旋支 | 3（4.6% |
| | 第一对角支 | 2（3.1% |
| | 锐缘支 | 1（1.5% |
| 定量冠状动脉造影 | | |
| | 斑块直径（中位数，IQR） | 79.2（66.4–83.4） |
| | 斑块面积（中位数，IQR） | 20.26（0.12–0.87） |
| | | |
| PCI前生理指标 | | |
| | FFR | 0.58±0.16 | 58（85.7%） |
| | RFR | 0.61±0.23 | 56.7 |
| | CFR* | 2.0±1.0 | 46.2 |
| | IMR* | 31±17 | 45.5 |
| | CVP | 8±3 | 27.3 |
| | | | |
| | 侧支血流 | 0.25±0.09 | 31（51.7% |
| PCI后生理指标 | | |
| | FFR | 0.88±0.06 | 58（86.7% |
| | RFR | 0.92±0.04 | 58（86.7% |
| | CFR | 4.2±2.5 | 47（78.2% |
| | IMR | 25±19 | 44.7 |
| | | | |

所有分析均在R（奥地利维也纳的R Foundation for Statistical Computing）中使用rmsb包进行回归建模，以及适当的其他基础和贡献包。

结果：在2022年9月12日至2025年3月11日期间，共有65名患者完成了研究方案。CONSORT流程图见补充附录（图S1）。

所有65名患者均接受了随访。通过ORBITA应用程序每日报告症状。抗心绞痛治疗的开始和调整基于患者报告的症状，并由研究团队管理。

随机化在方案的两个阶段进行：确定休息和运动评估的顺序，以及确定实际与安慰剂充气的顺序。随机化序列使用RANDI-2软件生成。

在2022年9月12日至2025年3月11日期间，共有65名患者完成了研究方案。CONSORT流程图见补充附录（图S1）。

患者人口统计特征：平均年龄为63.9±8.7岁，48名（74%）为男性。大多数患者（n=59，90.8%）患有加拿大心血管学会II级或III级胸痛，51名患者（78.5%）患有Rose胸痛。入组前胸痛的中位持续时间为36周（IQR，26–53周）。大多数患者（n=55，84.6%）在入组前至少服用了一种抗心绞痛药物（表S18和S19）。基线人口统计和临床特征见表1。A. 心绞痛发作时的压差-压力积（RPP）与fractional flow reserve（FFRangina）之间的关系；B. 心绞痛发作时的RPP与静息全周期比率（RFRangina）之间的关系；C. 仰卧位峰值心率（HR）与FFRangina之间的关系；D. 仰卧位峰值HR与RFRangina之间的关系。每个点代表在静息状态（红色）、低强度运动（黄色）或高强度运动（蓝色）下测量的个体心绞痛阈值；较大的圆圈表示每个阶段的中位数。随着运动强度的增加，FFRangina和RFRangina均与心脏负荷呈平行增长。所有组间的RPP和HR均显著增加（P<0.001）。

ORBITA应用数据和症状问卷：64名患者提供了症状应用数据。对比了PCI前后FFRangina和RFRangina处于较高和较低四分位数的患者。FFRangina阈值较低的患者报告的每日心绞痛发作频率高于阈值较高的患者（表S8）。在高强度运动期间，FFRangina和RFRangina与PCI的症状效应之间存在强烈交互作用，较高阈值预测的每日心绞痛改善程度明显低于较低阈值（FFRangina比值比，0.49 [95%置信区间，0.33–0.66]；P交互作用>0.999；RFRangina比值比，0.37 [95%置信区间，0.18–0.55]；P交互作用>0.999；图4）。在低强度运动期间也观察到了类似的结果（图S19和S23）。相比之下，在静息状态下，这种差异效应减弱；两个四分位数组均获得了显著的好处（图S11和S15）。FFRangina或RFRangina值与加拿大心血管学会分级、Rose心绞痛问卷、西雅图心绞痛问卷领域或基线时的疼痛敏感性问卷之间没有关系（表S10–S17）。

图4. PCI对高强度运动期间每日心绞痛发作的影响。热图显示了在经皮冠状动脉介入（PCI）前后报告每日心绞痛发作的患者比例，按（A）心绞痛发作时的中位分数 flow reserve（FFRangina；≤0.45 vs >0.45）和（B）心绞痛发作时的中位静息全周期比率（RFRangina；≤0.32 vs >0.32）和高强度运动分层。每个垂直条形代表一个个体患者-天，颜色强度表示心绞痛发作次数。第0天标记为PCI手术日。在高强度运动期间，较高的FFRangina和RFRangina阈值预测的每日心绞痛改善程度明显低于较低阈值（FFRangina比值比[OR]，0.49 [95%置信区间，0.33–0.66]；RFRangina OR，0.37 [95%置信区间，0.18–0.55]；P交互作用>0.999）。

心绞痛阈值的可重复性：在双盲安慰剂对照条件下评估了静息和运动状态下心绞痛阈值的可重复性。可重复性定义为在安慰剂控制的冠状动脉内球囊再扩张后，在相同的Pd/Pa阈值下心绞痛的发作。在静息状态下，将球囊充气至与心绞痛发作相关的Pd/Pa值时，65名患者中有50名（76.9%）在安慰剂充气时表现出相同的症状。在低强度运动期间，61名患者中有49名（80.3%）表现出可重复性；在高强度运动期间，65名患者中有52名（80.0%）表现出可重复性。这些结果表明在不同生理状态下心绞痛阈值具有很强的可重复性。值得注意的是，FFRangina阈值越低，在静息、低强度和高强度运动条件下症状的可重复性越一致（P=0.008、P<0.001和P<0.001）。同样，较低的RFRangina值也与静息、低强度和高强度运动条件下症状的可重复性增加有关（P=0.015、P<0.001和P=0.002）。这些发现如图5所示。心脏负荷程度（静息、低强度和高强度运动）不影响心绞痛阈值的可重复性（P=0.872）。

在个体化心绞痛阈值下，图中显示了每个参与者在静息、低强度运动和高强度运动期间的fractional flow reserve（FFR；A）和静息全周期比率（RFR；B）。彩色点表示在双盲、安慰剂对照条件下每个患者特定阈值下的心绞痛可重复性（蓝色表示可重复的阈值，黄色表示不可重复的阈值）。可重复性定义为在安慰剂控制的冠状动脉内球囊再扩张后，在相同的远端至主动脉压力比率（Pd/Pa）阈值下心绞痛的发作。心绞痛发作时的FFR较低（FFRangina）阈值与静息和低强度及高强度运动条件下的症状可重复性增加有关（P=0.008、P<0.001、P<0.001），心绞痛发作时的RFR（RFRangina）也是如此（P=0.015、P<0.001、P=0.002）。

在每个心绞痛阈值下，患者描述了他们的症状，并报告了症状的严重程度（0–10分）和与日常症状的相似程度（0–10分）。62名患者（95.5%）的主要症状特征是胸闷。其他特征较为罕见，包括剧烈胸痛（n=1，1.5%）、肩部不适（n=1，1.5%）和胸骨后燒灼感（n=1，1.5%）。不同心绞痛阈值下的症状严重程度和相似程度评分一致。在静息状态下，症状严重程度的中位数为3（IQR，2–3），心绞痛相似程度的中位数为10（IQR，10–10）。在低强度运动期间，症状严重程度的中位数为2（IQR，1–4），相似程度评分仍为10（IQR，10–10）。在高强度运动期间，症状严重程度的中位数为2（IQR，2–4），相似程度评分也为10（IQR，10–10）。在所有三种条件下报告的症状严重程度无显著差异（P=0.817）。

LAD病变与非LAD病变之间的FFRangina或RFRangina阈值在静息、低强度和高强度运动条件下无统计学显著差异（FFRangina：P=0.757、P=0.416、P=0.757；RFRangina：P=0.071、P=0.616、P=0.616）。在LAD疾病患者中，无论是FFRangina还是RFRangina，近端和非近端病变之间的阈值均无差异（表S3–S5）。

在整个侵入性治疗过程中，安全性始终是首要考虑因素，进行了连续的血流动力学和心电图监测以及预定义的停止标准。进行了系统的术前和术后心电图、肌钙蛋白和临床评估。在球囊充气或仰卧自行车运动过程中，未发生严重不良事件。未观察到任何患者的血管夹层、支架血栓形成、持续性心律失常或围手术期心肌梗死。

这是第一项双盲、随机、安慰剂对照研究，旨在确定稳定单支血管CAD患者的心绞痛、FFRangina和RFRangina的个体化生理阈值。与症状相关的阈值在患者内部高度可重复，并且在不同心脏负荷水平之间存在显著差异。值得注意的是，基线时心绞痛阈值较低的患者症状更明显，PCI后心绞痛缓解程度最大；而阈值较高的患者症状较少，心绞痛的可重复性较差，因此受益有限。这些发现强调了心绞痛发作生理阈值的显著个体差异，并表明在将固定的人群衍生临床临界值用于预测个体患者的症状缓解时应谨慎解释。

PCI在稳定CAD中的历史依据基于传统的病理生理学模型：缺血引发心绞痛，缓解缺血可以缓解心绞痛。在这个框架下，氧供-需求失衡会触发无氧代谢、代谢产物（如腺苷、乳酸）的积累以及心脏痛觉感受器的激活，通常伴随着壁运动异常、舒张功能障碍或心电图变化。然而，心绞痛感知的机制尚未完全明了，可能涉及多种神经和代谢途径的综合作用。提出的机制包括腺苷A1-A2受体复合体的激活、心肌牵张感受器以及局部缺血代谢产物的作用，这些因素对心绞痛的感知都有不同程度的影响。数十年来，临床实践一直基于这一机制：使用固定的生理阈值识别缺血，治疗狭窄，恢复正常血流，从而缓解心绞痛。这种机制观促进了FFR的发展和应用，FFR于1993年引入，用于量化最大充血状态下的冠脉血流限制。FFR本质上是血流依赖的，反映了心外膜阻力和微血管舒张能力的综合表现，而不仅仅是病变严重程度的单独指标。早期验证研究表明缺血阈值在0.66到0.74之间，但由于变异性较大，最终采用了更为保守的0.75作为标准，DEFER试验首次随机证实了在这一阈值或以上延迟PCI的安全性。随后，FFR ≤0.80成为缺血的标志，即使在没有症状、应激诱导的ST段压降或左心室功能障碍的情况下也建议进行PCI。非充血指标（如瞬时无波比和RFR）作为腺苷-free的替代指标，其阈值为≤0.89。因此，现在指南在缺乏先验缺血证据的情况下推荐生理指导下的PCI（I级[A级]治疗。然而，自这些试验以来，稳定CAD的情况已经发生变化。再血管化似乎没有显著的预后益处，其主要作用转向了症状缓解。尽管临床重点发生了变化，但这些生理阈值与心绞痛之间的关系从未在安慰剂对照环境中得到明确。

ORBITA-2（一项关于经皮冠状动脉介入治疗稳定型心绞痛的安慰剂对照试验）和ISCHEMIA（国际比较医疗和侵入性方法的健康效果研究）强调了测量生理指标与患者报告的症状之间的持续脱节：在盲法ORBITA-2试验中，59%的患者尽管PCI后生理指标恢复正常但仍出现症状；而在非盲法ISCHEMIA试验中，三分之一尽管有中度至重度缺血但无症状。正电子发射断层扫描也显示出类似的现象：许多灌注明显减少的患者无症状，而一些仅有轻度血流限制的患者通过PCI得到了症状缓解。这些观察结果揭示了一个根本问题：虽然缺血和心绞痛经常同时存在，但它们之间的关系并不一致。关键的限制在于假设一个通用阈值可以识别具有异质生理和感知反应的临床人群中的症状性心绞痛。虽然固定阈值有助于制定指南、试验设计和报销政策，但它们忽略了生物学变异性和心脏负荷的动态影响。两个FFR值相同的患者可能具有截然不同的症状特征和对PCI的反应，特别是当一个患者生活久坐而另一个患者非常活跃时。将复杂的生理连续体简化为适用于所有患者的单一二元阈值可能会导致误分类和不当干预。精确的PCI需要认识到心绞痛的发作不受适用于临床结果的通用生理阈值的制约。

在这项研究中，FFRangina和RFRangina在患者间存在显著差异，并且始终低于用于指导PCI的临床阈值（图2）。这些发现支持了由心肌氧需求、自主神经张力、微血管健康和中心疼痛处理塑造的个体化症状相关阈值的概念。这些结果还强调了将FFR作为单纯狭窄严重程度指标解释的局限性。例如，FFR为0.70可能反映了解剖学上轻度病变的高绝对血流或解剖学上严重狭窄的真实血流限制，这取决于灌注心肌的数量。进一步证明了在以严重心外膜疾病为主的群体中探索个体化心绞痛阈值的必要性。先前的研究表明，心绞痛是由解剖、生理和感知因素的相互作用引起的，而不仅仅是解剖学严重程度。本研究中确定的较低阈值可能在双盲安慰剂对照条件下消除了认知和预期偏见。在日常实践中，心绞痛的感知受预期、内感受和既往经验的影响。过去曾有心绞痛发作的患者即使在无明显缺血的情况下也可能报告症状。反复缺血引起的神经敏感化可能会降低疼痛阈值，使症状表达更加复杂。通过消除预期偏见，该方案更准确地分离了引发心绞痛的真实生理刺激。

另一个关键发现是，心绞痛阈值随着心脏负荷的增加而系统性增加，确认了症状发作的动态性质。随着心率和心肌氧需求的增加，引发心绞痛所需的病变生理严重程度相应降低（图3）。这种依赖于负荷的关系突显了仅依赖非运动测量的临床实践的局限性。尽管充血指数在某种程度上能够近似运动生理学，但这些数据表明，实际运动所带来的血流动力学需求会对症状阈值产生显著影响。虽然本研究中的运动是在导管实验室中进行的仰卧位状态下的，由于负荷条件的不同，绝对工作负荷和心率通常低于直立体位运动时的水平，但所达到的生理负荷仍然处于最佳范围。这一点通过乳酸水平的逐渐升高以及各阶段压力-流量积、峰值心率和收缩压的显著阶梯式增加得到了验证（见图S36–S39）。所达到的峰值压力-流量积与先前侵入性导管实验室研究中的结果相当，在某些情况下甚至更高。这种随着心脏负荷变化的症状阈值现象与运动生理学研究的结果一致，这些研究表明症状出现和缺血阈值会随着压力-流量积的变化而变化。阈值在重复测试中的一致性支持了其生理学上的有效性（见图5）。ORBITA应用程序通过将生理阈值与患者报告的结果联系起来，进一步强化了这些观察结果（见图4）。基线时心绞痛阈值较低的患者在PCI后症状更为明显，且日常心绞痛频率改善最为显著；而基线时心绞痛阈值较高的患者则症状较少，改善幅度较小。这种效益梯度表明，心绞痛阈值能够识别出那些症状与心外膜狭窄密切相关、从而最能从血运重建中获益的患者。相反，FFR心绞痛和RFR心绞痛阈值较高的患者症状可能不那么稳定，且可能并非主要由心外膜疾病引起，这可能是由于每日心脏负荷较低、微血管储备较大或存在非缺血性胸痛诱因所致（见图6）。值得注意的是，传统的评估工具（如加拿大心血管学会分级、Rose心绞痛问卷、西雅图心绞痛问卷评分以及疼痛敏感性问卷）与生理指标并无相关性，这表明心绞痛阈值能够捕捉到一种独特的、特定于患者的生物学特征，从而更准确地预测哪些患者可以从PCI中获益。在症状应用程序中记录的PCI后持续存在的症状，尤其是在FFR心绞痛和RFR心绞痛值较高的患者中，可能反映了微血管功能障碍、血管痉挛或疼痛处理机制的改变，这些因素可能与心外膜疾病共存，而不仅仅是手术失败的表现。认识到这些共同影响因素对于全面管理心绞痛至关重要，并强调对优化后的抗心绞痛治疗有反应的患者通常最有可能从PCI中获益。

虽然充血指数在一定程度上可以模拟运动生理学，但这些数据显示，实际运动所带来的血流动力学需求会影响症状阈值。虽然本研究中的运动是在导管实验室的仰卧位状态下进行的，由于负荷条件的不同，绝对工作负荷和心率通常低于直立体位运动时的水平，但所达到的生理负荷仍然处于最佳范围。这一点通过乳酸水平的逐渐升高以及各阶段压力-流量积、峰值心率和收缩压的显著增加得到了验证。所达到的峰值压力-流量积与先前侵入性导管实验室研究中的结果相当，在某些情况下甚至更高。这种随心脏负荷变化的症状阈值现象与运动生理学研究的结果一致，表明症状出现和缺血阈值会随着压力-流量积的变化而变化。阈值在重复测试中的一致性支持了其生理学上的有效性。ORBITA应用程序通过将生理阈值与患者报告的结果联系起来，进一步丰富了这些观察结果。基线时心绞痛阈值较低的患者在PCI后症状更为明显，且日常心绞痛频率改善最为显著；而基线时心绞痛阈值较高的患者症状较少，改善幅度较小。这种效益梯度表明，心绞痛阈值能够识别出那些症状与心外膜狭窄密切相关、因此最能从血运重建中获益的患者。相反，FFR心绞痛和RFR心绞痛阈值较高的患者症状可能不那么稳定，且可能并非主要由心外膜疾病引起，这可能是由于每日心脏负荷较低、微血管储备较大或存在非缺血性胸痛诱因所致。值得注意的是，传统的评估工具（如加拿大心血管学会分级、Rose心绞痛问卷、西雅图心绞痛问卷评分以及疼痛敏感性问卷）与生理指标并无相关性，这表明心绞痛阈值能够捕捉到一种独特的、特定于患者的生物学特征，从而更准确地预测哪些患者可以从PCI中获益。PCI后持续存在的症状，尤其是在FFR心绞痛和RFR心绞痛值较高的患者中，可能反映了微血管功能障碍、血管痉挛或疼痛处理机制的改变，这些因素可能与心外膜疾病共存，而不仅仅是手术失败的表现。认识到这些共同影响因素对于全面管理心绞痛至关重要，并强调对优化后的抗心绞痛治疗有反应的患者通常最有可能从PCI中获益。

ORBITA-FIRE是一项机制学研究，证明在安慰剂对照条件下可以精确定义和测量心绞痛阈值。这些数据通过将侵入性压力导出的生理指标与症状体验直接关联起来，为更精确和个性化的血运重建决策提供了依据。将这些生理阈值应用于临床实践需要进一步的研究，以确定影响症状感知和可重复性的关键因素，包括自主神经张力、每日心脏负荷、微血管健康状况、侧支循环和心理社会因素。最终，这项概念验证研究表明，可以采用更加个体化、以症状为导向的血运重建策略：针对合适的患者、治疗合适的病变，并基于适当的理由进行手术。

需要承认几个重要局限性。研究队列相对较小且具有选择性，旨在探讨患者特定生理学的差异，而非重新定义临床阈值。所有患者均为单血管病变患者，且病变具有明显的狭窄和客观的缺血表现，并且身体状况良好，能够完成运动测试。虽然这些标准对于确保安全性和可行性是必要的，但可能限制了结果的普适性。此外，相当比例的患者为左前降支病变患者，这限制了我们对不同血管类型心绞痛阈值差异的深入了解。研究是在PCI后进行的，这种设计虽然有助于在安慰剂对照条件下安全地进行球囊刺激，但可能导致术后微血管完整性和血流动力学的改变，从而影响心绞痛阈值。虽然预处理理论上可能影响症状生理学，但研究方案的几个特点缓解了这一担忧：测量是在双盲、安慰剂对照条件下进行的；球囊充盈的顺序是随机的；并且两次刺激之间有足够的时间间隔。值得注意的是，即使在不同时间点进行多次充盈，与心绞痛相关的Pd/Pa值也具有高度的可重复性。此外，先前的研究表明，连续充盈不会影响同一患者的急性侧支激活或疼痛强度，因此没有证据表明存在急性缺血预处理效应。综合来看，这些发现表明，尽管临床阈值在群体水平上可以可靠地识别出限制血流的疾病，但心绞痛发生的生理阈值具有高度个体化特征，并非单一的固定值。因此，FFR ≤0.80或非充血压力比≤0.89不应被视为绝对干预阈值，而应将其视为一个需要在心绞痛负担、活动水平、微血管功能、疼痛感知和心理因素背景下进行考虑的数值。最佳护理应将心外膜生理学与冠状动脉功能测试相结合，在适当的情况下，还需评估疼痛感知和中枢调节机制。通过在盲法、安慰剂对照的侵入性条件下定义FFR心绞痛和RFR心绞痛阈值，本研究强调了超越“一刀切”的缺血驱动PCI模式，转向以症状为导向的个性化血运重建方法的重要性。

本研究是在PCI后进行的，而不是在自然病变状态下进行的，因此需要考虑缺血预处理的潜在影响。选择在PCI后进行研究出于伦理和患者安全考虑，允许进行多次可调节的缺血刺激，而在未经治疗的血管中这是不可行的。尽管预处理理论上可能影响症状生理学，但研究方案的几个特点减轻了这一担忧：测量是在双盲、安慰剂对照条件下进行的；球囊充盈的顺序是随机的；并且两次刺激之间有足够的时间间隔。值得注意的是，即使在不同时间点进行多次充盈，与心绞痛相关的Pd/Pa值也具有高度的可重复性。此外，先前的研究表明，连续充盈不会影响同一患者的急性侧支激活或疼痛强度，因此没有证据表明存在急性缺血预处理效应。这些特点使得缺血预处理的作用不太可能显著。总体而言，这些发现表明，尽管临床阈值在群体水平上可以可靠地识别出限制血流的疾病，但心绞痛发生的生理阈值具有高度个体化特征，并非单一的固定值。因此，FFR ≤0.80或非充血压力比≤0.89不应被视为绝对的干预阈值，而应视为一个需要在心绞痛负担、活动水平、微血管功能、疼痛感知和心理因素背景下考虑的数值。最佳护理应结合心外膜生理学和冠状动脉功能测试，在适当的情况下，还需评估疼痛感知和中枢调节机制。通过在这种条件下定义FFR心绞痛和RFR心绞痛阈值，本研究强调了需要超越“一刀切”的缺血驱动PCI模式，转向以症状为导向的个性化血运重建方法。

尽管充血指数在某种程度上可以近似运动生理学，但这些数据表明，实际运动所带来的血流动力学需求会对症状阈值产生显著影响。虽然本研究中的运动是在导管实验室的仰卧位状态下进行的，绝对工作负荷和心率通常低于直立体位运动时的水平，但所达到的生理负荷仍然处于最佳范围。这一点通过乳酸水平的逐渐升高以及各阶段压力-流量积、峰值心率和收缩压的显著增加得到了验证。所达到的峰值压力-流量积与先前侵入性导管实验室研究中的结果相当，在某些情况下甚至更高。这种随着心脏负荷变化的症状阈值现象与运动生理学研究的结果一致，表明症状出现和缺血阈值会随着压力-流量积的变化而变化。阈值在重复测试中的一致性支持了其生理学上的有效性。ORBITA应用程序通过将生理阈值与患者报告的结果联系起来，进一步丰富了这些观察结果。

尽管我们的评估是在PCI后进行的，而不是在自然病变状态下进行的，但仍需考虑缺血预处理的潜在影响。选择在PCI后进行研究是为了伦理和患者安全考虑，允许进行多次可调节的缺血刺激。尽管预处理可能影响症状生理学，但研究方案的几个特点缓解了这一担忧：测量是在双盲、安慰剂对照条件下进行的；球囊充盈的顺序是随机的；并且两次刺激之间有足够的时间间隔。需要注意的是，即使在不同时间点进行多次充盈，与心绞痛相关的Pd/Pa值也具有高度的可重复性。此外，先前的研究表明，连续充盈不会影响同一患者的急性侧支激活或疼痛强度，因此没有证据表明存在急性缺血预处理效应。这些特点使得缺血预处理的作用不太可能显著。综合考虑这些因素，研究表明，尽管临床阈值在群体水平上可以可靠地识别出限制血流的疾病，但心绞痛发生的生理阈值具有高度个体化特征，并非单一的固定值。因此，FFR ≤0.80或非充血压力比≤0.89不应被视为绝对的干预阈值，而应被视为一个需要在心绞痛负担、活动水平、微血管功能、疼痛感知和心理因素背景下进行考虑的数值。最佳护理应结合心外膜生理学和冠状动脉功能测试，并在适当的情况下，评估疼痛感知和中枢调节机制。通过在这种条件下定义FFR心绞痛和RFR心绞痛阈值，本研究强调了需要超越“一刀切”的缺血驱动PCI模式，转向以症状为导向的个性化血运重建方法。

ORBITA-FIRE是一项机制学研究，证明在安慰剂对照条件下可以精确定义和测量心绞痛阈值。这些数据通过将侵入性压力导出的生理指标与症状体验直接关联起来，为更精确和个性化的血运重建决策提供了依据。将这些生理阈值应用于临床实践需要进一步的研究，以确定影响症状感知和可重复性的关键因素，包括自主神经张力、每日心脏负荷、微血管健康状况、侧支循环和心理社会因素。最终，这项概念验证研究表明，可以采用更加个体化、以症状为中心的血运重建策略：针对合适的患者、治疗合适的病变，并基于适当的原因进行手术。

需要承认几个重要的局限性。研究队列相对较小且具有选择性，旨在探讨患者特定生理学的差异，而非重新定义临床阈值。所有患者均为单血管病变患者，病变具有明显的狭窄和客观的缺血表现，并且身体状况良好，能够完成运动测试。虽然这些标准对于确保安全性和可行性是必要的，但可能限制了结果的普适性。此外，相当比例的患者为左前降支病变患者，这限制了我们对不同血管类型心绞痛阈值差异的深入了解。研究是在PCI后进行的，这种设计虽然有助于在安慰剂对照条件下安全地进行球囊刺激，但也可能导致术后微血管完整性和血流动力学的改变，从而影响心绞痛阈值。虽然使用球囊充盈来模拟血流限制，但这种方法可能无法完全复制自然病变的复杂血流动态或斑块相关特征。此外，由于研究方案较为复杂，未能系统评估回撤压力梯度、病变长度和斑块形态。尽管运动方案提供了更高的信噪比，但所有测试都是在受控的仰卧位状态下进行的，而实际运动中的情感和神经激素因素可能会影响心绞痛阈值。尽管患者被随机分配到休息和运动组，但首先进行运动的患者可能会经历热身性心绞痛，这种现象可能是由于先前的缺血导致灌注改善或预处理效应，从而延迟了症状的出现。随访症状数据是未盲法且未受控制的，因为研究设计要求必须进行PCI。虽然未盲法评估限制了对治疗真实效果的准确量化，但患者并不知道在导管实验室测量的生理阈值，且症状追踪应用程序是独立完成的，没有研究者干预。这确保了仍可以量化生理阈值与心绞痛反应之间的关系。最后，尽管安慰剂对照设计减少了偏倚，但症状感知本质上是主观的，可能受到个体疼痛感知、预期和心理因素的影响。

这是首项在受控的侵入性导管实验室条件下，定义稳定单血管冠心病患者特定心绞痛阈值（FFR心绞痛和RFR心绞痛）的双盲、随机、安慰剂对照研究。这些阈值具有高度的可重复性，在不同个体之间存在显著差异，并随着心脏负荷的增加而增加。ORBITA应用程序中的症状数据显示，较低的心绞痛阈值与较高的基线心绞痛负担和PCI后更明显的心绞痛缓解相关。通过引入个体化生理阈值的概念，这项机制学研究为以症状为导向的个性化血运重建提供了早期证据。未来的研究需要确定哪些生理阈值适用于特定患者群体，以及将症状相关阈值与现有的诊断工具结合使用是否能够改善患者选择和心绞痛结局。