RFC1（复制因子C亚基1）疾病中运动神经元、锥体外系及认知受累的系统综述与Meta分析

《Neurology Genetics》：Motor, Extrapyramidal, and Cognitive Involvement in RFC1 Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis

　　

摘要 背景与目的：复制因子C亚基1基因的双等位基因内含子重复扩展是导致小脑性共济失调、神经病变、前庭反射消失综合征及其他晚发性共济失调的常见原因。新近证据提示其表型谱更为广泛。本项系统综述与Meta分析旨在评估RFC1疾病中运动神经元、锥体外系及认知受累的患病率与特征。 方法：研究人员系统检索了PubMed、Scopus和Web of Science数据库，收集自建库至2025年3月期间报告RFC1疾病中运动神经元、锥体外系或认知受累的研究。纳入标准涵盖经基因确认病例的研究论文和病例报告/系列。提取的数据包括发表信息、研究设计、地点以及包含人口学特征、体征和症状的个体参与者数据。必要时，研究人员向通讯作者索取了IPD。采用随机效应模型估算汇总患病率及其95%置信区间。使用单变量混合效应逻辑回归分析处理研究内的聚类效应，多变量模型则纳入单变量分析中p值小于0.10的变量。 结果：在729篇文章中，37篇被纳入系统综述，36篇（874名患者）纳入比例Meta分析。在IPD Meta分析中，30个队列提供了312名患者的数据（平均年龄66.91 ± 10.76岁；中位病程12年；51.5%为男性）。上、下运动神经元体征的患病率分别为18%和11%。携带ACAGG五核苷酸重复扩展的患者（无论是纯合子还是与AAGGG扩展的复合杂合子）发生肌肉萎缩和肌力减弱的比值比更高。男性发生肌肉萎缩的可能性增加。帕金森综合征和认知障碍的汇总患病率分别为8%和31%，以突出的执行-注意功能缺陷为特征。病程越长，认知障碍的可能性越高，而携带双等位基因AAGGG扩展者比携带ACAGG扩展者更易发生认知障碍。 讨论：运动神经元、锥体外系及认知受累可能扩展了RFC1疾病的表型谱。然而，由于研究间异质性、支持非典型病例发表的发表偏倚可能导致高估，以及对细微体征未进行系统调查可能导致低估，其真实患病率仍不确定。需要进行更大规模、采用标准化评估的多中心队列研究来阐明其临床相关性。

研究背景与目的

RFC1基因的双等位基因内含子AAGGG五核苷酸重复扩展是小脑性共济失调、神经病变和前庭反射消失综合征以及其他晚发性共济失调的主要原因，也是最常见的常染色体隐性遗传性共济失调之一。自其遗传基础被确定以来，陆续有报告描述了超越经典的共济失调、神经病变和前庭功能障碍三联征的其他特征，包括上、下运动神经元受累、锥体外系体征、严重自主神经功能障碍和认知障碍。然而，大多数证据来自病例报告或小型系列研究，这些非典型表现的患病率仍不明确。为了确定更广泛的RFC1相关表型的患病率和特征，本项系统综述与Meta分析重点关注运动神经元受累、锥体外系体征以及认知和行为改变。

研究方法简述

本研究遵循系统综述和Meta分析优先报告条目指南。研究人员对PubMed、Scopus和Web of Science数据库进行了系统性检索，时间范围从建库至2025年3月。纳入标准为包含经基因确认的RFC1疾病病例并报告运动神经元、锥体外系或认知受累的原始研究文章和病例报告/系列。研究筛选和数据提取由两名研究者独立完成。数据分析包括比例Meta分析和个体参与者数据Meta分析。前者采用随机效应模型估算汇总患病率。后者采用混合效应逻辑回归模型，探讨患者特征与结局的关联，并评估了研究间异质性。研究质量通过乔安娜·布里格斯研究所关键评估清单和证据推荐分级评估、制定和评价系统进行评估。

研究结果

1. 纳入研究与患者特征

文献检索共获得729篇文章，最终有37项研究被纳入系统综述，其中36项（共874名患者）被纳入比例Meta分析。个体参与者数据Meta分析则纳入了来自30项研究的312名患者数据。患者平均年龄为66.9岁，中位病程为12年，男女比例大致相当。绝大多数患者携带双等位基因AAGGG扩展。

2. 运动神经元受累

汇总Meta分析显示，上运动神经元体征的患病率为18%，下运动神经元体征的患病率为11%。在LMN特征中，肌束震颤的患病率为15%，肌电图显示去神经支配证据的患病率为40%。UMN特征包括非特异性锥体束征、腱反射亢进、痉挛状态和巴宾斯基征。肌肉萎缩的患病率为8%，肌力减弱为5%。痛苦的肌肉痉挛发生率为16%，通常先于共济失调出现。影像学发现，在74例患者中有32例存在脊髓萎缩，主要累及颈髓。值得注意的是，ACAGG重复扩展（无论是纯合状态还是与AAGGG扩展复合杂合）与更高的肌肉萎缩、肌力减弱和肌束震颤发生几率显著相关。男性是肌肉萎缩和肌束震颤的危险因素。较长的病程增加了发生肌束震颤的几率。然而，较高的发病年龄和评估年龄与UMN体征的发生几率降低相关。

3. 锥体外系受累

帕金森综合征的汇总患病率为8%。相关症状中，运动迟缓患病率最高，为17%，其次是强直和静止性震颤。在21名接受左旋多巴治疗的患者中，16名显示出一定程度的改善，汇总响应率为92%。多巴胺转运体成像显示，在38名患者中有32名存在突触前摄取减少，汇总患病率为65%，通常为双侧不对称性，壳核更明显。心肌¹²³I-间碘苄胍显像显示，80%的受试者存在节后交感神经去神经支配。单变量分析未发现帕金森综合征与年龄、性别、发病年龄、病程或RFC1基因重复基序之间存在关联。不自主运动障碍总体较少见，患病率为3%，其中肌张力障碍、舞蹈症和运动障碍的患病率分别为5%、2%和4%。

4. 认知与精神特征

认知障碍的汇总患病率为31%。认知缺陷通常为轻度，最常累及执行功能和注意力/工作记忆领域。在IPD Meta分析中，较长的病程使认知障碍的几率每年增加4%。与最常见的AAGGG扩展相比，ACAGG基序与较低的认知障碍几率相关。在精神行为症状方面，汇总患病率为18%，抑郁和焦虑最为常见。在神经影像学方面，磁共振成像显示16%的患者存在脑萎缩，定量3T磁共振成像证实了明显的弥漫性小脑萎缩和深部脑白质受累，而皮质损伤相对有限。

讨论与结论总结

讨论部分核心内容

本系统综述与Meta分析表明，运动神经元体征、帕金森综合征和认知障碍可能是RFC1疾病表型谱的一部分。然而，其真实患病率仍不确定，主要源于研究间存在显著的异质性。支持非典型病例发表的发表偏倚可能导致高估，而对细微体征缺乏系统调查则可能导致低估。运动神经元受累方面，ACAGG重复基序和男性是明确的风险因素。锥体外系受累的表型复杂，可能与原发性黑质纹状体变性、多系统功能障碍（如小脑-基底节-脑干网络）或年龄相关的合并症有关，需要标准化评估以明确其病理机制。认知障碍在RFC1疾病患者中并不少见，其特征与小脑认知情感综合征相符，与额叶-小脑网络功能障碍相关。但评估方法和定义的不一致影响了患病率估计的准确性。

研究结论

根据文档“Conclusion”部分的直接翻译：运动神经元体征、帕金森综合征和认知障碍可能是RFC1疾病谱系的一部分，但由于研究结果存在异质性，其真实患病率仍不确定。若不进行系统筛查，细微的受累可能被忽视，然而，不应过度强调这些非典型特征，它们对患者残疾的贡献程度仍有待充分了解。需要进行更大规模、采用标准化方案的多中心研究，以更好地描绘RFC1疾病的表型谱。