症状性脊髓性肌萎缩症儿童及成人患者接受诺西那生治疗后的肺功能与呼吸肌力变化

《Neurology》：Lung Function and Respiratory Muscle Strength in Symptomatic Children and Adults With Spinal Muscular Atrophy Treated With Nusinersen

　　

三、摘要翻译 背景与目的：脊髓性肌萎缩症（SMA）导致进行性肌无力。呼吸肌无力引发肺功能进行性下降、脊柱侧弯及胸壁畸形，进而易致呼吸衰竭。生存运动神经元（SMN）蛋白增强疗法对患者运动功能的影响已被广泛报道，但治疗期间呼吸功能的变化仍未充分探索。本研究旨在评估诺西那生治疗期间的肺功能与呼吸肌力纵向变化。 方法：研究在乌得勒支大学医学中心开展全国性回顾性观察队列研究。纳入2017年5月至2025年7月期间根据荷兰报销安排开始接受诺西那生治疗的SMA 1型、2型和3a型症状性儿童及成人患者。检索常规护理期间收集的所有肺功能及呼吸肌力数据，采用线性混合效应模型分析诺西那生治疗启动前后肺功能及呼吸肌力年变化率的差异。 结果：共纳入120例患者（60例女性，50%），其中78例为儿童（治疗启动时中位年龄7.3岁，范围0.7-17.7），42例为成人（中位年龄34.4岁，范围18.1-76.1）。儿童患者在启动诺西那生后观察到肺功能下降减缓及呼气肌力升高。具体绝对平均斜率差异为：用力肺活量（FVC）4.1%（95%CI 2.2-6.0）、1秒用力呼气量（FEV1）3.8%（95%CI 1.4-6.2）、呼气峰流量（PEF）4.2%（95%CI 0.3-8.0）及最大呼气压（MEP）5.1%（95%CI 0.7-7.6）。成人患者仅在启动诺西那生后观察到FEV1变化。治疗启动时30例患者需通气支持，无患者能停用通气，6例在治疗期间启动无创通气（NIV）。 讨论：这项大型回顾性队列研究发现，症状性儿童在接受诺西那生治疗期间肺功能恶化减缓，呼吸肌力改善。成人患者中仅观察到FEV1变化。 证据分类：本研究提供IV类证据，表明诺西那生可减缓症状性SMA儿童的肺功能恶化并改善呼吸肌力。

四、论文解读

研究背景与意义

脊髓性肌萎缩症（SMA）是由存活运动神经元1（SMN1）基因功能缺失性纯合突变导致的常染色体隐性遗传病，引起脊髓前角α运动神经元变性，导致进行性肌肉无力。呼吸肌和躯干肌无力会引发咳嗽无力、胸廓畸形及反复呼吸道感染，最终导致肺功能进行性下降和呼吸衰竭。尽管已有三种SMN蛋白增强疗法获批，诺西那生作为首个获得监管批准的药物，其随机对照试验（RCT）及上市后研究显示可改善SMA 1型婴儿及2、3型儿童的运动功能和生存率，但关于其对呼吸功能影响的数据主要来自小型队列研究，结果不一致。因此，明确诺西那生治疗下的呼吸功能轨迹对临床咨询、护理优化及制定标准化随访方案至关重要。

研究方法

研究人员开展了一项单中心回顾性观察队列研究，数据源自荷兰SMA中心的常规护理记录。研究纳入2017年5月至2025年7月期间开始接受诺西那生治疗的SMA 1型、2型和3a型症状性患者，排除无症状启动治疗者及3b、4型患者。主要技术方法包括：1）通过线性混合效应模型（LMM）分析治疗前后肺功能及呼吸肌力参数的年变化率差异；2）采用全球肺功能倡议（GLI）方法将FVC、FEV₁、PEF标准化为预测值的百分比，使用已发表的参考方程计算最大吸气压（MIP）和最大呼气压（MEP）的标准化值；3）对荷兰乌得勒支大学医学中心收治的患者进行长期随访，收集治疗前后的肺功能测试（LFTs）及呼吸肌力测量数据。

研究结果

治疗前后呼吸功能变化

在纳入的76例有治疗前后测量数据的患者中，儿童组（<18岁）结果显示，诺西那生治疗后FVC、FEV₁、PEF的年下降率显著减缓，MEP的年变化率显著改善。具体而言，SMA 2型儿童的FVC年斜率从治疗前的-6.5%改善为治疗后的-2.4%，平均斜率差异达4.1%；MEP则从-3.5%转为+1.7%。成人组（≥18岁）仅在SMA 2型患者中观察到FEV₁的年斜率从-1.4%变为+0.2%，差异为1.1%，其他参数无显著变化。

诺西那生治疗期间呼吸功能轨迹

针对120例患者的治疗期数据分析显示，儿童SMA 2型和3a型患者的FVC和FEV₁仍呈下降趋势，但速率较自然病史减缓，同时MIP和MEP呈年增长趋势（SMA 2型MIP年增长+4.8%）。成人组在治疗期间未观察到肺功能参数的显著变化趋势。

通气支持使用与治疗中断

治疗启动时30例患者需通气支持（28例NIV，2例有创通气），治疗期间新增6例启动NIV，无患者成功脱机。56例患者（47%）中断治疗，主要原因包括转为利司扑兰治疗（75%）及治疗负担与获益失衡（23%）。

讨论与结论

讨论部分指出，本研究首次在大样本中证实诺西那生可减缓症状性SMA儿童的肺功能年下降率并改善呼气肌力，这与既往小型研究结果形成补充。成人患者中仅FEV₁改善可能与胸廓结构已发生不可逆改变有关。值得注意的是，尽管呼吸肌力改善，但肺功能的持续下降提示胸廓畸形、肺实质病变等结构性因素可能限制肺功能的恢复。此外，研究未发现治疗能实现通气脱机，进一步印证了晚期SMA患者肺部结构改变的不可逆性。

研究结论总结如下：本研究提供IV类证据表明，诺西那生可减缓症状性SMA儿童的肺功能恶化并改善呼吸肌力；成人患者中仅观察到FEV₁的变化。这些发现强调了在SMA管理中，除药物治疗外，仍需重视呼吸监测与支持的综合管理策略。论文最终发表于《Neurology》期刊，为临床实践提供了重要的循证依据。