静脉注射磷苯妥英治疗急性三叉神经痛：一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验

《Neurology》：IV Fosphenytoin for Acute Trigeminal Neuralgia: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial

　　

背景与目的：三叉神经痛（trigeminal neuralgia, TN）是一种以突发剧烈面部疼痛为特征的致残性疾病，目前针对急性TN加重期的静脉药物治疗尚未在随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）中得到验证。口服药物治疗急性发作往往疗效不足，而外科手术无法立即实施。本研究旨在评估静脉注射磷苯妥英（IV fosphenytoin therapy, IFT）作为急性TN加重期的快速解救治疗方案的疗效，假设与安慰剂相比，IFT可减轻急性TN疼痛。 方法：这项多中心、双盲、安慰剂对照的3期临床试验于2023年4月至2024年4月在6家医疗机构开展。研究对象为符合国际头痛疾病分类第三版标准的典型或特发性TN患者，且在筛选时处于TN加重期（数值评定量表[numerical rating scale, NRS]评分≥5），所有研究药物均在住院期间给药。参与者按1∶1比例随机分配至IFT组（初始剂量18 mg/kg，维持剂量7.5 mg/kg连用4天）或安慰剂组。主要终点为初始给药后120分钟NRS疼痛评分较基线的变化。次要终点包括发作频率、NRS评分改善≥50%的患者比例及不良事件。数据由设盲人员收集，采用重复测量混合效应模型进行分析。 结果：共筛选31例参与者，22例被随机分组；1例分配至安慰剂组的参与者未达NRS≥5的纳入标准而被排除，最终21例进入分析（IFT组11例，安慰剂组10例）。参与者平均年龄为65.2岁（范围42–83岁；男性8例，女性13例）。与安慰剂相比，IFT显著减轻疼痛（NRS变化值：?6.1 vs ?2.4；组间差异?3.8；95%CI ?6.4至?1.1；p=0.008），降低24小时内发作频率（2.5±5.3 vs 16.1±19.6，差异?13.6；95%CI ?26.4至?0.7），并提高NRS评分改善≥50%的患者比例（90.9% vs 40.0%，差异50.9%；95%CI 5.6%–81.6%）。不良事件（嗜睡、低血压、恶心）均为轻度且为一过性。 讨论：IFT可为急性TN加重期提供快速且耐受性良好的镇痛效果。尽管因样本量较小，研究结果尚属初步，但IFT可能是一种可行的短期治疗方案，值得进一步研究。 试验注册信息：日本临床试验注册中心（Japan Registry of Clinical Trials），jRCT2011220043，注册日期2023年3月3日，首例入组2023年4月25日。 证据分级：本研究提供Ⅰ级证据，证实在急性TN加重期患者中，静脉注射磷苯妥英在给药后120分钟减轻疼痛强度方面优于安慰剂。

研究背景

三叉神经痛（trigeminal neuralgia, TN）是一种以单侧三叉神经分布区阵发性剧烈电击样疼痛为特征的疾病，发病率随年龄增长升高，部分患者会出现持续数天至数周的重度加重发作，严重影响日常生活。目前一线治疗为口服抗癫痫药物如卡马西平（carbamazepine）和奥卡西平（oxcarbazepine），但其起效慢，不适用于急诊快速止痛；微血管减压术（microvascular decompression, MVD）、伽马刀放射外科及神经阻滞等手术虽有效，但在急诊场景中难以实施。因此，临床亟需可在急诊与住院环境中使用的快速起效治疗方案。磷苯妥英是苯妥英的前体药物，可通过选择性抑制电压门控钠通道发挥镇痛作用，已在癫痫持续状态中广泛应用，既往观察性研究提示其可作为严重TN加重期患者的过渡治疗，但缺乏RCT级别的证据支持。为此，研究人员开展了此项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床试验，以验证静脉注射磷苯妥英（IV fosphenytoin therapy, IFT）在急性TN加重期中的疗效与安全性。该研究发表于《Neurology》。

关键技术方法

本研究为多中心平行组设计，在日本6家神经外科及疼痛诊疗机构开展，研究对象为符合国际头痛疾病分类第三版诊断的典型或特发性TN患者，基线NRS评分≥5。采用置换块法按1∶1比例进行随机分组，并根据研究中心分层。干预措施为静脉注射磷苯妥英钠（75 mg/mL）或外观一致的生理盐水安慰剂，初始剂量为18 mg/kg（≤1200 mg），维持剂量为7.5 mg/kg（≤525 mg）每日一次连用最多4天。疗效评估以NRS评分为主，结合发作频率、疼痛缓解比例等指标，安全性监测涵盖生命体征及不良事件。统计分析采用重复测量混合效应模型、t检验、Fisher精确检验及Kaplan-Meier生存分析，显著性水平设为p<0.05，所有统计分析均使用SAS 9.4完成。

研究结果

参与者选择

2023年4月至2024年4月共筛选31例，22例符合入组标准并随机分组；其中1例安慰剂组患者在给药前NRS<5被排除，最终21例（IFT组11例，安慰剂组10例）进入疗效与安全性分析。两组基线人口学与临床特征无显著差异。

参与者特征

入组患者平均年龄65.2岁，男性占38%，女性占62%。IFT组含典型TN 9例、特发性TN 2例；安慰剂组均为典型TN。两组基线NRS评分均值约为7分。

主要终点

初始给药后120分钟NRS评分较基线的变化在IFT组为?6.1，安慰剂组为?2.4，组间差值为?3.8（95%CI ?6.4至?1.1，p=0.008），达到统计学显著性。

次要终点

初始给药后NRS评分改善≥50%的参与者比例

IFT组为90.9%，显著高于安慰剂组的40.0%（组间差值50.9%，95%CI 5.6%–81.6%）。

首次维持剂量前的NRS评分变化

维持治疗阶段未观察到IFT对NRS评分的显著持续影响。

急性发作及缓解时间

从初始给药至次日维持剂量前，IFT组平均发作次数为2.5±5.3次，显著低于安慰剂组的16.1±19.6次（组间差值?13.6，95%CI ?26.4至?0.7）；但疼痛缓解时间在组间无显著差异。

患者印象评分

两组差异无统计学意义。

苯妥英浓度与NRS评分变化的关系

IFT给药后30分钟平均血浆总苯妥英浓度为12.4±2.7 μg/mL，120分钟为10.9±1.8 μg/mL，均处于抗癫痫治疗窗内，但与NRS评分变化无显著相关性（r=0.263，95%CI ?0.40至0.75，p=0.435）。

不良事件

所有不良事件均为轻度和一过性，无需额外干预。IFT组常见不良事件为嗜睡（45.5%）、血压下降（18.2%）和恶心（18.2%），安慰剂组发生率分别为10.0%、20.0%和10.0%。

讨论与研究结论

本研究表明，IFT可在给药后120分钟内快速显著降低急性TN加重期患者的疼痛强度，减少发作次数，且安全性良好，未发生严重不良事件。该疗效并非由镇静作用引起，因为所有评估均在患者完全清醒状态下进行。与苯妥英相比，磷苯妥英注射部位不良反应更少，更适合静脉快速给药。尽管本研究样本量有限且人群均为日本人，限制了结果的广泛外推性，但其提供了Ⅰ级循证医学证据，填补了急性TN静脉药物治疗的高质量数据空白，为急诊及住院阶段的短期止痛提供了新的可行方案。研究人员计划在日本启动更大规模的多中心RCT（IFT Study 2）以进一步验证结果，并期待未来开展国际多中心研究以扩大适用人群。