视觉反馈系统在呼吸门控碳离子放射治疗中疗效的有效性验证

《International Journal of Particle Therapy》：Validation of Effectiveness of Visual Feedback Systems in Respiratory Gating Carbon ion Radiation Therapy.

　　任上田|宫坂勇也|相田光|柴洪波|石泽美由|萩原康人|金子隆|山泽良文|佐藤宏|琴田雅史|岩井武夫
日本山形大学医学研究生院重粒子医学科学系

**摘要**
本研究旨在评估在碳离子放疗（CIRT）中使用视觉反馈（VF）进行呼吸门控照射的有效性。此外，还比较了接受CIRT治疗的肝癌患者使用VF与非VF情况下的治疗时间。

**材料与方法**
共分析了33名肝癌患者，其中10名患者的肿瘤接受了VF系统的应用。为了评估VF的有效性，将从非VF治疗的患者的组中选取作为对照组。所有治疗均在自由呼吸状态下进行。对于每位接受VF治疗的患者，通过匹配靶区（CTV）大小和照射门宽（幅度），选择1至3名非VF治疗患者作为对照组。将每位VF治疗患者的平均治疗时间与相应的非VF治疗患者进行比较，并计算VF治疗时间缩短的效果。为了量化呼吸变异性，还计算了均方根误差（RMSE）和标准差。

**结果**
在10对患者中，有8对患者的治疗时间得到了缩短；其中6对患者的治疗时间缩短超过了5分钟。在50%和100%的情况下，RMSE值显著降低（p < 0.05）。与非VF治疗相比，VF治疗组的RMSE值降低了28.2%。VF有效地提高了大多数患者呼吸波形的重复性。

**结论**
研究结果表明，VF有助于缩短治疗时间，从而提高放疗期间的时间效率。此外，VF还提高了呼吸波形的重复性，这可能有助于提高治疗精度。缩短治疗时间还可以减轻患者的治疗负担，并优化整体治疗流程。

**背景**
碳离子放疗（CIRT）以其精确的剂量分布（得益于布拉格峰）和较高的相对生物效应（RBE，由高线性能量转移引起）而著称。CIRT用于治疗对传统X射线放疗和化疗具有抗性的难治性癌症。CIRT的应用范围已扩展到涉及肺部、肝脏、胰腺和肾脏等器官的多种癌症类型，这些器官会因呼吸运动而发生位移。
在受呼吸影响的肿瘤放疗中，管理呼吸运动是一个主要挑战，因为呼吸运动可能导致肿瘤剂量不足或正常组织过量受照。常见的应对措施包括屏息技术、呼吸门控照射和肿瘤追踪照射。在扫描粒子治疗中，有时会采用快速重扫描的门控照射来减少肿瘤运动与粒子扫描之间的相互作用。在某些情况下，通过跟踪腹部表面的位置来表示呼吸运动，其变化被显示为呼吸波形。在放疗过程中，放疗技师会持续监测患者的呼吸波形并调整呼吸门控水平以补偿呼吸基线的变化。这些调整需要暂时中断放疗，从而导致治疗时间延长。较长的治疗时间可能会增加患者的呼吸不稳定性，尤其是对于肿瘤较大的患者而言。通过稳定呼吸运动的门控位置来缩短治疗时间对患者和医院都有益处。视觉反馈（VF）是一种有效的方法，可维持稳定的呼吸模式。因此，本研究使用VF来实现呼吸稳定性。

**材料与方法（续）**
2.1 患者选择
本研究得到了机构审查委员会（2023-113）的批准。2024年4月1日至10月31日期间，我们的VF系统被用于10名肝癌或转移性肝肿瘤患者的治疗。所有患者均在治疗前签署了书面知情同意书。患者选择的排除标准如下：1）无法理解治疗过程；2）需要俯卧位治疗；3）无法看清显示器。
为了评估VF的有效性，从历史数据中选取了未使用VF治疗的肝癌患者作为对照组。非VF患者是指2022年10月至2024年6月期间在我院接受CIRT治疗的患者。对于每位VF治疗患者，通过匹配CTV大小和照射门宽（幅度）选择1至3名非VF治疗患者。非VF组包括17名肝细胞癌患者、3名肝内胆管癌患者和2名转移性肝肿瘤患者，年龄范围为48至90岁（平均77岁），其中20名为男性，3名为女性。
2.2 CIRT用VF系统的开发
图1展示了新开发的VF系统。通过使用带有激光追踪传感器的呼吸门控系统（AZ-733VI，安斋医疗有限公司）检测腹部运动来获取患者的呼吸波形。如图1所示，呼吸波形在整个放疗过程中显示在显示器上。患者根据显示器上显示的视觉标记进行呼吸练习。治疗前1分钟内设置好监测设备。患者在计划CT阶段接受了约5分钟的呼吸训练。治疗过程中，显示器会显示预定义的吸气和呼气目标范围，患者被要求保持在此范围内呼吸。激光传感器检测运动与显示器显示之间的时间延迟小于100毫秒。该监测系统旨在将呼吸幅度重复性保持在预定义的门控窗口内（<5毫米）。
2.3 治疗计划
患者采用热塑性板材（MTPLHA01，CIVCO）和真空垫（P10104-129，Elekta）固定在仰卧位，双臂抬高。使用Aquilion ONE（佳能医疗系统，日本奥塔瓦拉）进行四维 computed tomography（4DCT）扫描，设置10个呼吸相位，0%和90%分别对应吸气末期和呼气末期。治疗计划使用RayStation 10A（RaySearch实验室，瑞典斯德哥尔摩）进行。经验丰富的放射肿瘤科医生勾画出肿瘤总体积（GTV），并添加5–7毫米的 margin 以定义临床靶区（CTV）。
通过分析4DCT各呼吸相位中的CTV质心位移来评估肿瘤运动。据此确定特定于患者的呼吸门控幅度，以将肿瘤位移限制在5毫米以内。CIRT采用全能量扫描的栅格扫描方式实施。规定的剂量为60戈瑞（RBE），分四次给予。
2.4 临床流程
在VF和非VF治疗流程中，都需要持续监测患者的呼吸情况，并防止射线中断以确保患者安全。通过呼吸门控、持续监测和植入的标记物引导的定位来保证治疗目标的重复性。在非VF组（历史数据）中，也使用了相同的基于激光的门控系统。两种流程的唯一区别是在CT模拟和治疗过程中是否实施了VF。VF组在CT模拟和治疗过程中都使用了VF系统。VF组的治疗计划是基于通过视觉反馈稳定的呼吸波形生成的；而非VF组则没有。
2.5 VF对治疗时间缩短的影响
治疗时间定义为总射线照射时间，即每个治疗区域的从射线开始到结束的照射时间之和。该定义包括射线开启时间、呼吸信号进入门控窗口的等待时间以及门控过程中发生的任何与射线相关的延迟，但不包括患者定位和成像时间。比较了每位VF治疗患者与其对应的非VF治疗患者的平均治疗时间，并计算了VF治疗时间缩短的效果。差异是使用公式1计算的：(1)差异[%]=TreatmenttimeVF?Treatmenttimenon?VFTreatmenttimenon?VF×100。TreatmenttimeVF代表VF患者在四个治疗周期内的平均治疗时间，而Treatmenttimenon?VF表示非VF参考患者在四个治疗周期内的平均治疗时间。为了直接反映呼吸门控照射下的射线传递效率，使用了占空比（DC）这个词。DC定义为射线开启时间与总治疗时间的比率，并以百分比表示，如下公式2所示：(2)DC[%]=Beam?ontime×100。Beam-on time定义为治疗射线实际传递给患者的时间长度，明确排除了由于呼吸门控或手动中断导致的射线关闭间隔。Treatmenttime包括由于呼吸门控或手动中断引起的射线关闭间隔。

2.6 呼吸波形的可重复性
为了量化呼吸变异性，计算了均方根误差（RMSE）和标准差。RMSE值是使用公式3计算的：(3)?RMSE(i)=∑Nxi?x?i2/N。xi代表第i阶段的测量波形位置（毫米），?x?i是第i阶段的平均波形位置（毫米），N是分析的波形总数。波形数据从第一个治疗场开始时收集1分钟，以及第一个治疗场结束后收集1分钟。之所以在第一和最后一个治疗场的2分钟内收集呼吸波形数据，是为了捕捉呼吸模式的时间依赖性变化。对第二个治疗场重复相同的过程，总共收集了4分钟的呼吸波形数据。由于治疗时间会根据肿瘤大小和治疗计划的差异而变化，如果分析整个治疗周期，不同患者之间的波形数据量将会有所不同。为了避免患者之间的数据量不平衡，预先定义了一个固定的采样周期。这种基于时间的采样方法允许数据量的标准化，并使得呼吸波形可重复性的比较更加平衡。为了比较不同阶段的RMSE值，从4分钟记录期间第25%、50%、75%和100%阶段的波形数据中计算了RMSE值。为了评估整个波形的变异性，计算了每个阶段的平均RMSE值以获得总体RMSE。

总体和特定阶段的RMSE值在VF患者和非VF患者之间进行了比较，以评估减少VF中呼吸变异性的效果。差异是使用以下公式4计算的：(4)差异 [%]=RMSEVF?RMSEnon?VF×100。RMSEVF代表VF患者的RMSE值，RMSEnon?VF代表非VF患者的RMSE值。

2.7 统计分析
为了评估VF患者和非VF患者之间的统计显著差异，首先对数据的正态性和方差同质性进行了评估。使用Microsoft Excel进行了配对t检验。p值<0.05表示统计显著差异。计算了95%置信区间（95% CI）来估计效果的大小和精确度。进行了相关性分析，以评估DC和RMSE的差异与每对匹配组中相应治疗时间减少之间的关系。使用皮尔逊相关系数来量化这些关联的强度。

3. 结果
3.1 患者的特征
分析了10名VF患者和23名历史非VF患者的呼吸波形和治疗时间。表1展示了本研究中包含的患者的特征。振幅是作为每个患者呼吸波形峰对峰振幅的百分比计算的。

表1. 非VF患者的组合。从过去病例中选出的与非VF患者相似的患者。
患者 VF 非VF
CTV [立方厘米] 振幅 [%]
CTV [立方厘米] 振幅 [%]
pair1 10 3.88 12
100.42 / 108.77 / 91.6
pair2 15 7.68 12
148.98 / 156.2
114 / 10
pair3 19 0.57 14
182.94 / 211.25
19 / 11
pair4 12 3.85 14
112.66 / 12
22.26 13 / 12
pair5 12 0.33 16
113.11 / 11
2.66 / 12
5.21 18 / 13 / 17
pair6 18 3.04 22
192.28 / 18
2.94 / 18
4.27 23 / 19 / 25
pair7 32 7.12 43
27.65 29
pair8 62.69 19
49.54 / 57.64
12 / 18
pair9 24 6.03 24
259.43 / 26
4.77 / 25
6.64 22 / 2 / 28
pair10 11 06.24 20
944.96 / 118
2.12 15 / 15

大多数患者的肿瘤体积大约在100到300立方厘米之间。第10对的患者肿瘤体积最大，约为945到1182立方厘米。

3.2 治疗时间
表2显示了VF患者的治疗时间和非VF患者的平均治疗时间。在10对患者中的8对中，治疗时间得到了减少。此外，在8对中的6对中，使用VF治疗时治疗时间减少了超过5分钟。平均差异减少了27.9%。第10对的治疗时间减少最多，差异为45.8%。相反，第3对中，VF患者需要更长的治疗时间，差异约为1分钟29秒。VF组的治疗时间显著缩短，平均配对差异为4.90分钟（95% CI, 1.55–8.25分钟；p < 0.05；配对t检验）。

表2. 非VF患者和VF患者的治疗时间。结果表明，在10对患者中有8对的治疗时间因使用VF而缩短。
患者 照射时间[分钟] 差异 p值
VF 非VF
[％]
pair1 9:03 14:12 ±2:53 -36.3
pair2 17:30 19:53 ±0:59 -12.0
pair3 18:36 17:07 ±0:39 8.7
pair4 8:41 14:09 ±2:48 -39.6
pair5 13:14 20:36 ±2:54 -36.1
pair6 9:36 16:04 ±2:13 -40.2
pair7 10:55 13:16 ±0:00 -18.3
pair8 10:37 10:22 ±2:23 2.4
pair9 9:49 15:32 ±4:24 -36.8
pair10 18:41 34:27 ±10:41 -45.8
平均 12:40 17:34 ±2:59 -27.9 0.010

根据表3，第10对的DC最高，为15.21%。VF和非VF之间的DC差异也是最大的，达到了87.5%。总体而言，VF组的平均DC高于非VF组。然而，在第3对和第8对中，非VF状态的DC高于VF状态。

表3. 非VF患者和VF患者的DC。在10名患者中有8名的DC在使用VF后增加。
患者 占空比[%] 差异 p值
VF 非VF
[％]
pair1 8.78 6.12 ±3.10 47.1
pair2 8.84 7.47 ±2.06 20.4
pair3 6.50 7.03 ±0.09 -7.6
pair4 7.00 4.36 ±0.11 60.5
pair5 8.74 6.44 ±1.02 39.7
pair6 9.85 6.00 ±0.07 66.6
pair7 11.17 8.74 ±0.00 25.9
pair8 9.86 10.42 ±0.51 -4.1
pair9 12.02 8.57 ±3.55 40.1
pair10 15.21 8.47 ±1.01 87.5
平均 9.80 7.36 ±1.15 37.6

3.3 呼吸波形的可重复性
表4和图2显示了每个阶段的RMSE值。在50%（95% CI, 0.19–0.55毫米；p < 0.01；配对t检验）和100%（95% CI, 0.23–0.97毫米；p < 0.01；配对t检验）阶段，RMSE值显著降低。与非VF组相比，VF组的RMSE值降低了28.2%（基于表4）。然而，在25%阶段，差异并不显著（95% CI, ?0.12至0.65毫米；p = 0.079；配对t检验）。在75%阶段，非VF和VF的RMSE值几乎相同，差异相当于增加了1.4%。

表4. 显示了每对患者每个呼吸阶段的RMSE值。使用VF系统导致所有阶段的RMSE普遍降低，除了第75%阶段。
阶段 RMSE[毫米] 差异 [%] p值
VF 非VF
空单元格 空单元格
25% 0.67 ±0.29 0.93 ±0.48 -28.2
0.15 85
0% 0.31 ±0.11 0.67 ±0.33 -54.7
0.00 2*
75% 1.08 ±0.61 1.06 ±0.55 1.4
0.95 9
100% 0.54 ±0.24 1.14 ±0.42 -52.5
0.00 7*

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图2. (a) 在25%阶段，(b) 在50%阶段，(c) 在75%阶段，以及(d) 在100%阶段，非VF和VF的RMSE有所不同。此外，在50%和100%阶段，使用VF导致许多对的RMSE降低（p < 0.01）。VF组的总体RMSE值比非VF组降低了32.0%。尽管差异在统计上不显著，但在大多数对中，VF有效地提高了呼吸波形的可重复性（95% CI, ?0.05至0.66毫米；p = 0.086，配对t检验）。然而，并不是所有情况下呼吸可重复性都得到了改善。RMSE的最大降低出现在第10对，差异为?76.7%。在第6对中，RMSE值增加了77.7%。

3.4 RMSE、DC和治疗时间之间的关系
使用VF–非VF差异进行的相关性分析显示，DC和治疗时间之间存在显著的负相关（r = ?0.72，p = 0.018）。相比之下，RMSE和DC之间没有显著的相关性（r = ?0.30，p = 0.40）。RMSE和治疗时间之间存在中等程度的正相关，尽管这没有达到统计显著性（r = 0.56，p = 0.09）。

4. 讨论
4.1 研究总结
本研究评估了VF对呼吸波形可重复性和CIRT治疗时间减少的影响。据我们所知，这是第一个专门研究VF在呼吸门控CIRT中减少治疗时间效果的前瞻性研究。这项研究的主要临床意义不仅在于确认VF提高了呼吸可重复性，还在于展示了其在基于同步加速器的CIRT中提高治疗效率的潜力，因为治疗持续时间特别容易受到呼吸不稳定性的影响。

4.2 治疗时间
如表2所示，VF患者的治疗时间显著低于非VF患者，从而表明照射会话的时间效率得到了提高。Linthout等人报告说，在X射线治疗中引入VF后，治疗时间减少了17.6%。相比之下，本研究观察到治疗时间减少了28%，这表明VF对治疗时间的影响在CIRT中可能更大。然而，应该注意的是，VF和非VF是在不同的但临床相似的患者之间进行比较的，而不是在同一人身上进行的。此外，样本量较小以及使用了匹配的历史对照组，这限制了关于观察到的时间减少幅度的因果推断。由于两种条件下的呼吸模式不同，从4DCT得出的治疗计划也不同；因此，观察到的治疗时间减少不仅反映了VF本身的效果，还反映了特定条件下的治疗计划，应当谨慎解释。VF提高了呼吸波形的可重复性，可能增加了可用照射周期的数量。与Linthout等人的研究不同，本研究没有包括训练会话，这些会话可能有助于患者更深入地了解VF系统并进一步提高呼吸可重复性。

之前的关于呼吸门控照射的研究强调了分析治疗传递对DC依赖性的重要性。在本研究中，VF组的DC值高于非VF组。VF和非VF之间进行比较时，DC差异较大的对往往表现出更短的治疗时间，这表明VF系统与更有效的射线传递相关（95% CI, 0.84–4.04%; p < 0.01；配对t检验）。在VF和非VF组之间没有观察到CTV大小（95% CI: ?13.35至20.36立方厘米，p = 0.67）或门控幅度（95% CI: ?1.04至2.60%，p = 0.357）的显著差异。这些发现表明，与VF应用相关的治疗时间差异不能归因于两组之间的CTV大小或门控幅度的差异。

基于同步加速器的CIRT的特点是固有的间歇性射线提取，导致有效的照射窗口比光子疗法中的准连续射线传递更加受限。有效的剂量传递需要射线可用性和预定义的呼吸门控窗口之间的时间同步。因此，呼吸不规律不仅会降低占空比，还会增加射线溢出和门控窗口时间不匹配的可能性，从而降低整体射线利用效率。在非VF条件下，这些综合效应可能导致治疗时间相对于光子疗法而言相对较长。VF通过稳定呼吸运动可能改善门控的规律性，并增加射线与门控同步的概率，从而可能减轻这些低效率。

4.3 呼吸波形的可重复性
RMSE的改善可能是本研究中治疗时间减少的潜在因素。如表4和表5所示，VF患者的RMSE值低于对照的非VF患者。因此，VF提高了呼吸波形的可重复性。这一结果与Nakajima等人的研究一致。多项研究表明，VF或视听反馈可以提高照射会话中的呼吸可重复性和时间效率。George等人使用标准差量化了24名肺癌患者的呼吸变异性，并报告说使用音频VF（AVF）改善了门控效率和可重复性。其他研究也发现了类似的效果。这些发现与本研究的結果一致，也与先前的报告一致，表明VF可以提高呼吸信号的可重复性。RMSE值在每个阶段（25%、50%、75%和100%）进行了计算，从而揭示了在50%和100%阶段RMSE值的显著降低（p < 0.01）。这表明VF提高了呼吸上下限的可见性，有助于改善呼吸可重复性。在25%和75%阶段，由于这些阶段缺乏清晰的视觉标记，没有观察到显著的RMSE降低。

表5. 每个阶段的总体RMSE。VF在许多患者对中降低了RMSE。总体RMSE[mm]差异[%]p值VF非VF空单元格空单元格
对10.43±0.161.70±0.85-75.00.59±0.74-27.6
对20.62±0.271.09±0.69-43.51.87±0.67-66.9
对30.50±0.180.73±0.59-31.30.49±0.352.5
对40.50±0.260.69±0.52-27.91.15±0.50-56.8
对50.73±0.470.49±0.6349.21.21±0.66-39.41.15±0.50-36.2
对60.95±0.630.34±0.25181.70.73±0.5029.80.53±0.5580.2
对70.32±0.190.46±0.51-30.5
对81.03±0.450.81±0.5727.40.87±0.3318.5
对91.06±0.431.23±0.93-14.20.52±0.46103.80.73±0.9545.7
对100.35±0.161.61±0.63-78.41.37±0.57-74.7
平均0.65±0.320.95±0.60-32.00.086

在10个病例中有2个病例中，与参考的非VF相比，VF并未减少治疗时间。在第50%阶段，VF和非VF之间的RMSE差异在对3和对8中较小，其中VF的使用增加了治疗时间（表2）。这表明在第50%阶段RMSE的改善可能有助于缩短治疗时间。这些发现也可能适用于其他呼吸运动器官（如肺癌和胰腺癌）的治疗，这意味着其应用前景广阔，超出了肝癌的范围。本研究使用了外部呼吸信号。临床上，呼吸门控依赖于外部呼吸信号与肿瘤运动（内部呼吸信号）之间的相关性。多项研究已经报告了外部和内部呼吸信号之间的相关性。基于这些研究，提高外部呼吸信号的可重复性可以提高治疗精度。然而，外部和内部呼吸信号之间的相关性并不总是很强的。尽管如此，先前的研究表明，使用声视频反馈（AVF）可以加强外部和内部呼吸信号之间的相关性。Goossens等人发现，在所有13名非小细胞肺癌患者中，垂直方向上的肿瘤运动实现了高内部/外部相关性可重复性，并且前后方向上的相关性可重复性随着AVF的使用而提高。在本研究中，没有结合音频指令，也没有评估如肝癌等腹部肿瘤的相关性，这表明需要进一步研究。

本研究的局限性在于，VF和非VF的比较使用了不同的但相似的患者，而不是在同一患者体内进行。VF和非VF涉及不同的呼吸模式。因此，通过4DCT扫描获得的肿瘤呼吸运动制定的治疗计划在两种情况下是不同的。此外，如果在同一患者体内进行研究，则需要重新扫描和重新规划，这会增加辐射暴露的风险。由于这些原因，本研究没有在同一患者体内进行。因此，无法完全确定VF对呼吸波形可重复性和治疗时间减少的个体效应。此外，本研究没有直接评估外部呼吸替代信号与内部肿瘤运动之间的相关性。因此，VF对内部肿瘤运动的影响也无法完全确定。此外，本研究仅包括10名VF患者，呼吸波形数据的收集范围为49.54至1182.12 cc，但没有患者的GTV在400至900 cc之间。通过增加样本量，可以进行更详细的分析，包括GTV与治疗时间减少之间的相关性。此外，本研究没有随机化，是患者之间的比较。由于研究期间我们机构中肝CIRT病例的数量有限，只有少数临床上可比较的非VF患者可用于部分VF患者，因此难以进行随机选择。因此，不能排除选择偏倚的可能性。未来的研究需要更大的患者队列和前瞻性随机设计来进一步验证这些发现。

4.4 RMSE、DC和治疗时间之间的关系

使用VF-非VF差异进行了相关分析，以研究RMSE、DC和治疗时间之间的关系。观察到DC与治疗时间之间存在显著的负相关（r = -0.72，p = 0.018），表明DC的增加越大，治疗时间的减少也越大。RMSE与DC之间没有观察到显著的相关性（r = -0.30，p = 0.40）。尽管不具有统计学意义，但观察到RMSE与治疗时间之间存在中等的正相关（r = 0.56，p = 0.09），这表明呼吸可重复性的提高可能与治疗时间的更大减少相关。随着样本量的增加，这种关系可能会达到统计显著性。此外，VF组的平均呼吸周期持续时间显著长于非VF组（4.97 ± 1.20秒 vs. 3.83 ± 0.53秒；95% CI，0.08–2.19秒；p < 0.05；配对t检验）。相对较长的呼吸周期可能通过延长每个门控阶段的持续时间来稍微促进束流门控的同步，从而可能提高束流的利用率。然而，呼吸周期持续时间与治疗时间（r = 0.32，p = 0.37）或DC（r = -0.14，p = 0.70）之间没有观察到显著的相关性，这些关联比RMSE的相关性要弱。这些发现表明呼吸周期延长对治疗效率的贡献有限。

5. 结论

本研究评估了VF对呼吸门控CIRT中呼吸可重复性和时间效率的影响。结果表明，VF提高了呼吸波形的可重复性，这可能有助于提高治疗精度。此外，与呼吸门控X射线 therapy相比，治疗时间的更大减少表明在治疗效率方面有潜力得到改善。

CRediT作者贡献声明：
Ren Umetani - 撰写手稿和数据分析；
Yuya Miyasaka - 制定治疗计划、数据分析及审稿；
Hikaru Souda - 数据审阅和手稿审阅；
Hongbo Chai - 数据审阅和手稿审阅；
Miyu Ishizawa - 数据审阅和手稿审阅；
Yasuhito Hagiwara - 轮廓ROI、临床整合、临床审阅和手稿审阅；
Takashi Kaneko - 轮廓ROI、临床整合、临床审阅和手稿审阅；
Yoshifumi Yamazawa - 数据审阅和手稿审阅；
Hiraku Sato - 临床整合、临床审阅和手稿审阅；
Masashi Koto - 数据审阅和手稿审阅；
Takeo Iwai - 研究活动规划和执行的管理与协调。