针对床面使用的多脉冲注入治疗（BED-optimized multi-IMPT）：一种在生物学效果上可与质子弧疗法（Proton ARC therapy）相媲美的替代方案

《International Journal of Particle Therapy》：BED-optimized multi-IMPT: a biologically comparable alternative to proton ARC therapy

　　尼米塔·辛德（Nimita Shinde）| 闫楠（Yanan Zhu）| 王伟（Wei Wang）| 李旺盛（Wangyao Li）| 林玉婷（Yuting Lin）| 格里高利·N·甘（Gregory N Gan）| 克里斯托弗·洛明斯卡（Christopher Lominska）| 龙尼·罗通多（Ronny Rotondo）| 罗纳德·C·陈（Ronald C Chen）| 高浩（Hao Gao）
美国德克萨斯大学西南医学中心放射肿瘤学系

**摘要**
目标
质子点扫描弧形疗法（ARC）是一种新兴技术，与标准强度调制质子疗法（IMPT）相比，能够更好地实现对靶区的高剂量一致性。尽管质子ARC非常理想，但尚未在临床上广泛应用。通过在不同分次中实施多个IMPT计划并同时进行优化，可以提供一种近似ARC计划质量的方法。然而，现有的多种IMPT方法并未针对生物学效果进行优化，因为在治疗计划过程中忽略了分次效应。本文提出了一个生物学优化的多重IMPT（multi-IMPT）框架，在生物学有效剂量（BED）方面实现了与质子ARC相当的性能。这是通过在计划过程中直接考虑分次效应来实现的，从而确保了multi-IMPT与质子ARC治疗之间的生物学可比性。

**材料与方法**
所提出的multi-IMPT方法在每个分次使用不同数量的射束角度进行剂量输送。由于每个分次对风险器官（OAR）的剂量不同，因此对OAR的生物学有效剂量（BED）和靶区的实际剂量进行优化。基于BED的多重IMPT逆向优化问题通过迭代凸松弛法和交替方向乘子法求解。通过将multi-IMPT方法与ARC进行比较，评估了其在BED目标方面的有效性。

**结果**
multi-IMPT提供了与ARC相似的治疗计划质量。例如，在前列腺病例中，multi-IMPT更好地保护了OAR，并略微提高了靶区剂量覆盖率；在肺部病例中，剂量分布相似；在头颈病例中，剂量覆盖率略低，但OAR的BED略高。

**结论**
本文提出了一种multi-IMPT方法，在所评估的条件下，从生物学有效剂量的角度来看，能够提供与ARC相当的治疗计划质量。

**引言**
基于被动散射的质子弧形放疗（PS-ARC）首次提出时展示了其提高靶区剂量一致性的潜力。然而，PS-ARC的实施面临若干技术挑战，包括在机架旋转期间需要连续调整射束补偿器和范围调制轮。为了克服这些挑战，开发了质子点扫描弧形疗法（ARC）。ARC利用现代扫描喷嘴，消除了对射束补偿器和范围调制轮的需求。这一进步使得能够实现高度适形的剂量分布，并有助于保护靠近靶区的风险器官。然而，ARC的实施通常涉及在机架旋转期间频繁更换能量，这可能会因能量切换延迟而降低治疗效率。尽管在剂量学上具有优势，但由于输送复杂性、能量层切换要求以及供应商支持有限，质子ARC在大多数质子治疗中心尚未临床应用。这一差距激发了开发替代策略的呼声，这些策略可以利用现有的点扫描质子系统来近似ARC的角多样性。最近有研究提出了一种替代方法，通过在不同分次使用不同的射束角度并优化实际剂量，使用IMPT计划实现与质子ARC相当的治疗效果。该研究表明，质子ARC和所提出的IMPT计划在靶区稳健性和正常组织并发症概率（NTCP）方面具有可比性。该研究还使用线性-二次（LQ）模型分析了生物学有效剂量（BED）。对于涉及多个分次的治疗策略，计算BED尤为重要，因为BED能更准确地捕捉分次效应。然而，他们的方法仅在后处理阶段优化了OAR的实际剂量并计算了BED。

**分次放疗中，生物反应不仅取决于累积物理剂量，还取决于各分次剂量的时间分布。对于α/β比率较低的OAR，这种效应尤为明显，因为较高的一次分次剂量会导致LQ模型下的生物损伤显著增加。当在不同分次使用不同的射束角度时，剂量输送的分数特定变化可能会导致即使累积物理剂量相似时也出现生物学意义上的差异。在这种情况下，仅基于物理剂量的优化可能无法捕捉到临床上相关的分次效应，因此需要直接优化BED。**

**本研究提出了一种称为multi-IMPT的方法，在治疗计划质量方面与ARC具有生物学可比性。与现有技术类似，multi-IMPT在不同分次之间交替使用不同的射束角度子集。关键区别在于，该方法通过直接优化BED（明确考虑分次效应并使用LQ模型）来确保生物学上的相似性。通过专注于生物剂量优化，该方法为比较多分次IMPT和质子ARC的生物学有效性提供了严谨的框架。在前列腺、头颈部和中心性肺肿瘤等治疗部位，关键器官在多个方向上围绕靶区，保护正常组织依赖于在多个方向上分配剂量，而不仅仅是避免单一方向。标准IMPT通常在所有分次使用固定的射束角度，限制了其利用时间角度平均的能力，可能导致相邻OAR的累积生物剂量增加。而质子ARC通过在各分次内进行角度平均来改善OAR的保护效果，multi-IMPT则通过在分次间改变射束方向来实现这一效果，从而使正常组织随时间从不同角度接收剂量。这种方法对于传统的分次放疗尤其相关，因为正常组织的毒性是由累积分次效应驱动的。**例如，分数1使用计划1，分数2使用计划2，依此类推，这个序列重复进行，直到所有分数都完成投递。结果，每个束角子集对累积物理剂量和BED的贡献是相等的。这种投递策略在时间上将角度采样分布到各个分数中，类似于在每个分数内通过质子ARC实现的角度平均，同时保持了IMPT的固定束、临床可执行的特性。尽管优化变量是基于每个分数定义的，并且问题可以在计算上分解为各个束角子集，但分数仍然通过累积BED目标和约束在生物学上相互关联。BED公式明确地总结了每个体素的来自所有分数的剂量贡献，确保在一个分数中传递的剂量会影响后续分数中的允许剂量。因此，可分性是解决策略的计算特性，而不是分数之间生物学独立的指标。此外，BED公式中的二次项对每个分数的大剂量进行了惩罚，减少了时间上集中的OAR剂量模式。

为了解方程（1），引入了以下辅助变量：zjtm=Ajtmut 对于所有 j∈nm,m∈M1∪M2∪M3,t∈T，以及 zjt0=Ajt0ut 对于所有 j∈n0,t∈T。然后方程（1）被重写为
(2)
min
∑t=1T||At0ut?px||2
s.t.
∑t=1Tzjtm+∑t=1Tρmzjtm2≤BEDmax
m?m∈M1,j∈nm,
∑j=1nm
∑t=1Tzjtm+∑j=1nm
∑t=1Tρmzjtm2≤nm×BEDmean
m?m∈M2,
∑t=1Tzjtm+∑t=1Tρmzjtm2≤BEDdvm
m?m∈M3,j∈Ωm,
#zjt0≥ddv0
?j∈Ω0,t∈T,
zjt0≤1.
1
px
?j∈n0,t∈T,
zjtm=Ajtmut
?j∈nm,m∈M1∪M2∪M3,t∈T,
zjt0=Ajt0ut
?j∈n0,t∈T,
ut∈0∪g,+∞
?t=1,…,T.
现在可以通过迭代凸松弛（ICR）方法和交替方向乘子法（ADMM）方法来解决方程（2）。该方法涉及迭代更新活动索引集（如第2.3节所定义的），然后依次更新问题中的每个决策变量。为此，定义了方程（2）的增广拉格朗日函数为
(3)
min
w0
n0
∑t=1T||At0ut?px||2
2
+μ1
2
∑t=1T
∑m∈M1∪M2∪M3
wmnm
||Atmut?ztm+λtm||2
2
+μ2
2
∑t=1T
w0
1
n0
||At0ut?zt0+λt0||2
2
+μ3
2
∑t=1T
w0
2
n0
||At0ut?1.1px+γt||2
2
+μ4
2
∑t=1T||ut?yt+ζt||2
2
s.t.
∑t=1Tzjtm+∑t=1Tρmzjtm2≤BEDmax
m?m∈M1,j∈nm,
∑j=1nm
∑t=1Tzjtm+∑j=1nm
∑t=1Tρmzjtm2≤nm×BEDmean
m?m∈M2,
#
∑t=1Tzjtm+∑t=1Tρmzjtm2≤BEDdvm
m?m∈M3,j∈Ωm,
zjt0≥ddv0
?j∈Ω0,t∈T,
yt∈0∪g,+∞
?t=1,…,T.
在方程（3）中，ut、ztm、zt0、yt是原始变量，λtm、λt0、γt是对偶变量。算法1提供了解决方程（3）的优化方法的简要概述。每个步骤在附录A中有详细说明。

为了比较多IMPT与ARC在生物有效剂量方面的差异，对四个临床案例进行了研究。对于ARC，束角在360o旋转中以15o的间隔分布。对于多IMPT，使用了六种束角组合：（0o、90o、180o、270o），（15o、105o、195o、285o），（30o、120o、210o、300o），（45o、135o、225o、315o），（60o、150o、240o、330o），（75o、165o、255o、345o），生成了六种独特的IMPT计划。选择六种IMPT计划是在角度采样密度和计算可行性之间取得平衡，提供足够的角度覆盖范围（交错时每15o一个角度），以模拟质子ARC的投递方式。每种计划都按与ARC计划相同的总分数顺序和周期性地执行。例如，在肺部案例中，ARC和多IMPT都包含30个分数，这六种多IMPT计划在治疗的整个过程中依次重复五次。作为对比，还为每个案例生成了一个标准的IMPT计划，使用固定的4束配置，分别是肺部和前列腺案例的角度（0°、90°、180°、270°），以及大脑和头颈（HN）案例的角度（45o、135o、225o、315o）。这个基线IMPT计划使用了与多IMPT公式相同的目标准函数、约束定义、BED参数和最小监测单元约束进行优化，但没有变化分量的束角。这确保了IMPT和多IMPT之间的差异仅来自时间角度的变化，而不是由于优化设置的不同。

所有ARC、多IMPT和IMPT计划都是通过使用算法1中描述的方法解决方程（1）生成的。质子剂量计算使用了matRad的分析性铅笔束算法和默认的通用临床质子束模型。深度剂量曲线、能量范围关系和横向束扩散参数直接来自matRad束库，没有进行任何修改。点放置和能量层离散化遵循matRad的默认设置。所有剂量计算都在3 mm3的网格上进行。

四个临床案例规定的剂量和分数数量分别为：（1）前列腺案例（1.8 Gy x 25个分数），（2）肺部案例（2 Gy x 30个分数），（3）大脑案例（1.2 Gy x 60个分数），（4）头颈（HN）案例（2 Gy x 35个分数）。方程（1）中每个约束的上限（右侧）分别在图1、图2、图3、图4中说明。BEDp表示最多p%的OAR体素接收的BED应大于定义为上限的值。为了公平比较，所有计划都进行了标准化，确保至少95%的目标体积接收100%的规定剂量，所有报告的指标都对应于标准化后的计划。为了量化计划质量，比较了以下指标：（a）一致性指数（CI），（b）传递给肿瘤的最大剂量（Dmax），（c）传递给OAR的平均和最大BED。CI定义为V1002/V×V′100，其中V100是接收至少100%规定剂量的目标体积，V是目标体积，V′100是接收至少100%规定剂量的总体积。还报告了可执行性指标，包括点数、能量层数和总点重量。总点重量以千兆质子（Gp）表示，代表所有子束和束角上所有优化点的强度之和。所有可执行性指标都是按每个分数计算的。对于多IMPT，这些值代表所有六个交错计划中的平均值。

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图1. 前列（a）-（c）分别表示IMPT、ARC和多IMPT方法的剂量图。（d）目标的DVH图。（e）OAR的BED-DVH图。（f）IMPT、ARC和提出的多IMPT方法的计划质量比较。UB表示BED的上限（以Gy为单位）。可执行性指标（点数、总点重量和能量层数）是按每个分数计算的。

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图2. 前列（a）-（c）分别表示IMPT、ARC和多IMPT方法的剂量图。（d）目标的DVH图。（e）OAR的BED-DVH图。（f）IMPT、ARC和提出的多IMPT方法的计划质量比较。UB表示BED的上限（以Gy为单位）。可执行性指标（点数、总点重量和能量层数）是按每个分数计算的。

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图3. 前列（a）-（c）分别表示IMPT、ARC和多IMPT方法的剂量图。（d）目标的DVH图。（e）OAR的BED-DVH图。（f）IMPT、ARC和提出的多IMPT方法的计划质量比较。UB表示BED的上限（以Gy为单位）。可执行性指标（点数、总点重量和能量层数）是按每个分数计算的。

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图4. 前列（a）-（c）分别表示IMPT、ARC和多IMPT方法的剂量图。（d）目标的DVH图。（e）OAR的BED-DVH图。（f）IMPT、ARC和提出的多IMPT方法的计划质量比较。UB表示BED的上限（以Gy为单位）。可执行性指标（点数、总点重量和能量层数）是按每个分数计算的。

为了评估对设置和范围不确定性的鲁棒性，对所有临床案例和所有三种规划方法（IMPT、ARC和多IMPT）进行了不确定性分析。沿三个正交方向（左右、前后、上下）分别施加了±3 mm的设置扰动，并施加了±3.5%的范围不确定性，以考虑质子停止功率的估计误差。这些扰动作为独立情景进行评估，每个计划产生了九种不确定性情景。对于每个情景，都重新计算了剂量分布，但没有重新优化。然后使用扰动后的剂量分布计算BED指标。

为了评估潜在的时间剂量异质性，分析了每个分数的物理剂量指标。对于IMPT和ARC，不同分数之间的传递剂量分布是相同的；因此，每个分数的值对应于名义计划。对于多IMPT，由于六个不同的子计划是循环传递的，因此计算了这六个子计划之间的每个分数的统计值。对于OAR和目标指标（Dmax、Dmean和Dp），计算了每个子计划中的最大单分数值和平均值±标准差。这项分析是为了评估可能影响BED的多IMPT中的单分数剂量集中。这项分析基于以循环顺序传递的六个预定义的束角子集，这代表了一种理想化和周期性的投递模式（详见第2.4节）。在临床实践中，患者解剖结构和设置的分数间变化可能会导致这种规律模式的偏差，从而可能改变时间剂量分布。因此，所呈现的每个分数的分析（第3.4节）应被视为在结构化投递条件下的控制评估，而不是对所有可能时间变化的全面描述。

在所有四个临床案例中，多IMPT在目标覆盖范围和基于BED的OAR保护方面实现了与ARC相当的计划质量，但在一致性和高剂量控制方面存在病例依赖的差异。在目标覆盖范围内，ARC在大脑和HN案例中显示出最高的一致性，而多IMPT在前列腺案例中提供了相似或略微改善的一致性，在肺部案例中则相当。在前列腺案例（图1）中，多IMPT的一致性略高（0.783 vs 0.76），而在大脑案例（图3）中，ARC达成了一致性优势（0.904 vs 0.863）。在HN案例（图4）中，ARC也显示出更好的一致性（0.85 vs 0.79）。在各个案例中，最大目标剂量（Dmax）的差异不大；多IMPT相对于ARC降低了前列腺和肺部案例的Dmax，而在HN案例中差异很小，而在大脑案例中略高。DVH图证实了这些趋势，多IMPT在目标覆盖范围上与ARC紧密跟踪，但在大脑等几何复杂的案例中一致性略有降低。

在OAR保护方面，相对性能取决于案例。在前列腺案例（图1）中，多IMPT对于膀胱和直肠的BED指标明显低于ARC，其中中等和高剂量暴露显著减少。在肺部案例（图2）中，ARC显示出肺部和心脏的平均BED略有降低，尽管差异很小且在临床规定的上限范围内。在大脑案例（图3）中，ARC为大脑和脑干提供了适度改善的BED控制。在HN案例（图4）中，ARC和多IMPT的OAR BED指标大致相当，差异通常在几Gy以内，且没有超出临床规定的限制。DVH图证实了表格数据，显示出相似的剂量分布，一致性和OAR高剂量区域有小的变化。

重要的是，两种技术的可执行性指标有显著差异。ARC始终需要显著更多的每个分数的点数和能量层（例如，肺部：ARC为37,623个点和508个能量层，而多IMPT为7,949.7个点和88.33个能量层）。因此，虽然在整个治疗过程中累积角度采样是等效的，但ARC显示出显著更高的每个分数的投递计划复杂性。最后，多IMPT的计算时间也比ARC短，因为多IMPT优化问题可以分解为独立的较小子问题（本工作中为六个子问题）。总体而言，多IMPT在保持与ARC相当的生物计划质量的同时，显著降低了每个分数的投递负担。

与标准IMPT相比，多IMPT在大多数临床场景中一致提高了目标一致性，并降低了最大剂量，同时保持了相当的OAR BED指标，如图1、图2、图3、图4所示。在四个案例中，多IMPT的CI值通常高于IMPT（例如，肺部：0.929 vs 0.867；大脑：0.863 vs 0.838；HN：0.79 vs 0.74），表明由于分数变化的角度采样，剂量一致性得到了改善。在前列腺案例中，一致性相似但多IMPT略有提高。在所有案例中，多IMPT的最大目标剂量始终较低（例如，肺部：109.31% vs 128.02%；大脑：104.08% vs 111.76%；HN：102.45% vs 107.40%），反映了高剂量控制的改善。剂量图显示，与单次IMPT相比，多次IMPT减少了剂量对相邻正常组织的泄漏，尤其是在脑部治疗中。IMPT与多次IMPT之间的器官毒性的损害（OAR）保护效果大体相当，但存在一些因病例而异的权衡。在前列腺治疗中，多次IMPT实现了相似或略微改善的直肠和膀胱的生物等效应剂量（BED）指标。在肺部治疗中，IMPT的肺部和食道BED略有增加，而心脏的平均BED略低于IMPT。在脑部治疗中，IMPT的OAR BED指标略有下降，但以牺牲了一定的目标适形性为代价。在头颈（HN）治疗中，IMPT和多次IMPT的OAR BED指标基本处于相同范围内。剂量体积 histogram（DVH）图证实，IMPT与多次IMPT之间的OAR暴露差异通常较小，并且仍在临床可接受的范围之内。

从可实施性的角度来看，多次IMPT保持了与单次IMPT相似的每次分割的复杂性。每次分割的点计数和能量层在所有病例中都与IMPT相当，且显著低于弧形剂量分布（ARC）。从计算上讲，多次IMPT所需的时间大约是标准IMPT的六倍，这是由于多次IMPT由六个不同的IMPT计划组成所致。总体而言，多次IMPT结合了相对于标准IMPT改善的目标适形性和降低的Dmax（最大剂量），同时保持了与IMPT相当的OAR保护效果，并保持了每次分割的可实施性。这使多次IMPT成为一种中间策略，能够在不增加ARC那样完全的每次分割复杂性的情况下提高累积角度覆盖度。

在±3毫米的定位精度不确定性和±3.5%的射程不确定性条件下进行的鲁棒性分析表明，多次IMPT在所有四个临床案例中都保持了与ARC相当的稳定性。前列腺和肺部治疗的代表性鲁棒性结果显示在图5中，而脑部和头颈治疗的相应结果则提供在补充图S1中。在肺部治疗中，各种技术的目标适形性相似（IMPT：0.78 ± 0.08；ARC：0.79 ± 0.18；多次IMPT：0.79 ± 0.18），但IMPT的Dmax变异性明显高于ARC（139.68% ± 6.97%）和多次IMPT（116.47% ± 4.00%）。所有方法的OAR BED指标均保持在容许范围内，变异性较小。在前列腺治疗中，多次IMPT保持了与ARC相当的目标适形性，并且直肠和膀胱的BED低于ARC。IMPT的Dmax变异性（110.52% ± 3.06%）低于IMPT（116.27% ± 4.11%）。对于脑部和头颈治疗（补充图S1），各种技术的适形性和OAR BED变异性相当，多次IMPT没有表现出过度的敏感性。

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图5. 前列腺和肺部治疗的不确定性分析。(a)-(b) 分别为前列腺和肺部的OAR BED-DVH。(c)-(d) 剂量学比较，显示了各不确定性情景下的均值±1标准差和最坏情况值。

除了不确定性情景下的均值±标准差外，还评估了最坏情况指标。最坏情况值定义为所有不确定性情景下观察到的最不利结果。包括最坏情况评估表明，多次IMPT与ARC之间的相对性能趋势与使用均值观察到的趋势一致。对于每个指标，如果一种方法在均值方面表现出更好的性能，则在最坏情况下也观察到类似的趋势。在所有案例中，不确定性下的BED-DVH图显示ARC和多次IMPT的分布相似。总体而言，多次IMPT在保持与IMPT相似的每次分割可实施性的同时，提高了目标适形性并降低了Dmax，同时保持了临床可接受的OAR保护效果。

由于BED取决于每次分割的剂量贡献，因此评估了每次分割的物理剂量指标以评估潜在的时间剂量浓度。IMPT和ARC每次分割都传递相同的剂量分布；因此，报告一个单一的每次分割值。对于多次IMPT，统计数据是在六个循环传递的子计划中计算的。前列腺和肺部治疗的结果显示在表1中，脑部和头颈治疗的结果提供在补充表S2中。

表1. 前列腺和肺部治疗的每次分割物理剂量指标。由于IMPT和ARC每次分割传递相同的剂量，因此报告一个单一的每次分割值。多次IMPT的统计数据是在六个循环传递的子计划中计算的，报告了最大单次分割值和均值±标准差以量化时间剂量变化。所有OAR的物理剂量值均以Gy为单位报告。

| 案例 | 结构 | 数量 |
|------------|--------------|----------------------|
| 前列腺 | CTV | Dmax (%) |
| | 113.62 | 110.73 |
| | 113.62 | 109.10 ± 2.40 |
| 膀胱 | D50 | 0.60 | 0.72 |
| | D20 | 1.24 | 1.47 |
| | 0.67 | 0.04 |
| 直肠 | D50 | 0.67 | 0.80 |
| | D20 | 1.24 | 1.44 |
| | 1.25 | 0.01 |
| | D10 | 1.61 | 1.68 | 1.55 ± 0.03 |
| 阴茎头部 | D10 | 0.36 | 0.09 | 0.37 |
| | 0.19 ± 0.15 |
| 阴茎球部 | D50 | 0.33 | 0.39 | 0.36 ± 0.01 |
| 肺部 | CTV | Dmax (%) |
| | 128.02 | 113.39 | 119.19 |
| | 114.12 ± 2.97 |
| | Dmean | 0.15 | 0.13 | 0.14 ± 0.01 |
| | D30 | 0.09 | 0.09 | 0.03 ± 0.008 |
| 心脏 | Dmean | 0.03 | 0.05 | 0.06 |
| | 0.05 | 0.06 | 0.05 ± 0.01 |
| 食道 | Dmean | 0.13 | 0.13 | 0.15 | 0.01 |

在前列腺治疗中，多次IMPT没有产生过高的单次分割OAR剂量。例如，多次IMPT的直肠D50为0.72 ± 0.06 Gy（最大0.80 Gy），而ARC为1.09 Gy。膀胱和其他OAR也观察到了类似的可控变异性。在肺部治疗中，多次IMPT的每次分割平均剂量为0.14 ± 0.01 Gy，而ARC为0.13 Gy，子计划间的变化较小。在脑部和头颈治疗中（补充表S2），多种技术的适形性和OAR BED变异性相当，多次IMPT没有表现出过度的敏感性。

讨论
本文提出的多次IMPT框架使用多个IMPT计划进行治疗，每个计划采用不同的束角子集。在整个治疗过程中，这些子集共同实现了与ARC相同的角度采样，同时可以直接优化生物等效应剂量（BED）。结果表明，多次IMPT在传递给OAR的BED和目标处的物理剂量方面，与ARC达到了相当的剂量覆盖度。在研究的四个临床案例中，性能依赖于治疗部位。在前列腺治疗中，多次IMPT的OAR BED显著低于ARC，同时保持了相当或改善的目标适形性。在肺部和脑部治疗中，多次IMPT产生的剂量分布与ARC相似，适形性或OAR指标的差异较小，且都在临床可接受的限度范围内。在头颈治疗中，ARC的目标适形性略高，而OAR BED值在两种方法间大致相当。总体而言，四个案例中有三个案例显示多次IMPT与ARC相当或略胜一筹，只有脑部治疗是一个例外，ARC的表现略好。在此研究中，临床显著性是根据既定的OAR BED耐受限度以及竞争计划之间的绝对数值差异来定义的。因此，ARC和多次IMPT之间在这些限度内的微小BED差异不被视为具有临床意义。

在目前的定义中，OAR约束以BED表示，而目标目标则以物理剂量表示。这反映了传统分次治疗中的临床实践，其中肿瘤覆盖度是用物理剂量单位来规定和评估的。在固定的α/β假设和常规分次治疗下，肿瘤BED是物理剂量的单调函数。因此，优化物理剂量可以确保BED的顺序一致性。在低分割方案或肿瘤α/β不确定性较大的情况下，可能需要进一步研究基于BED的目标优化。

重要的是要澄清，ARC和多次IMPT之间的BED可比性指的是整个治疗过程中的累积BED，而不是每次分割内的相同剂量模式。ARC本质上在每次分割内实现了角度平均，而多次IMPT则将角度采样分布在各个分割中。尽管这些时间模式不同，但累积BED公式通过显式求和每次分割的剂量贡献并通过对较大每次分割剂量的惩罚来生物学上连接这些分割。如每次分割分析所示，多次IMPT在评估的条件下没有产生过高的单次分割OAR剂量浓度。因此，对于研究的案例，不需要额外的时间平滑约束。然而，在低分割方案或每次分割剂量较大的情况下，或OAR约束严格的案例中，时间剂量异质性可能发挥更重要的作用。本研究中基于DVH指标的每次分割分析基于有限数量的束角子集的循环传递，这提供了一个结构化的时间角度平均近似。然而，这种周期性传递模式是一种理想化，在临床环境中，解剖结构和定位的每次分割变化可能会破坏这种规律性。这样的变化可能导致体素级时间剂量积累的差异，这些差异在当前分析中并未捕捉到。此外，多次IMPT与ARC在累积BED方面观察到的一致性应被视为在评估案例和计划条件下的经验性发现，而不是由公式理论保证的属性。在这样的情况下，纳入明确的每次分割约束或时间 regularization 项并进行体素级剂量跟踪可能提供额外的洞察，并代表未来研究的重要方向。

多次IMPT的相对性能似乎取决于治疗部位的解剖和几何特征。一般来说，在关键OAR围绕目标呈环状分布的情况下，变化的分割束策略有望带来更大的好处，因为这种情况下的保护依赖于在多个束方向上分散入口剂量，而不是避免单一主导方向。这种行为与前列腺治疗一致，多次IMPT显著降低了OAR BED。相比之下，在解剖结构受限的部位（如脑部和头颈），由于特定束方向对适形性的强烈影响，角度重分配的相对优势可能会减弱。系统地研究预测性解剖或剂量学因素（如角度OAR重叠指标、几何接近度指数或适形性需求）将需要分析更大的患者群体，并且是未来工作的重要方向。

本研究中使用的束角子集选择代表了所提出的多次IMPT框架的一个临床合理的实例，而不是唯一最优的配置。每次分割选择四个束和15°角度偏移的选择是基于平衡质子ARC的角度平均效果、保持临床可行的每次分割交付复杂性以及确保计算可行性。虽然每个IMPT计划产生的剂量分布取决于所选的束角，但所提出的框架本身不依赖于每次分割的具体束数量或特定的角度间距。使用不同束数量或角度间距的替代配置可以在相同的优化框架内进行。系统地分析束角子集大小和角度间距对BED分布的影响及其鲁棒性超出了本研究的范围，将在未来的工作中进行研究。

此外，本研究中使用的束排列是为了确保IMPT、ARC和多次IMPT之间的角度采样一致性，而不是反映临床优化的束选择。所有方法均匀分布的束角允许无偏比较，但可能包括临床实践中不常见的束路径。然而，所有方法都是使用相同的优化目标、约束和相同的基于BED的公式进行优化的，确保差异来自交付策略而非束选择。因此，相对比较仍然有意义且内部一致，尽管纳入优化的束排列是向临床实施所提方法迈出的重要一步。

从实际实施的角度来看，多次IMPT与传统的单次计划IMPT工作流程不同，因为当前的商用质子治疗计划系统不支持单个计划内的分次依赖的点强度。实际上，所提出的方法将作为多个预批准的固定束IMPT计划按预定义的循环顺序实施。每个子计划都是标准的可实施IMPT计划，可以使用现有的扫描硬件执行而无需修改。由于本研究使用了六个子计划，因此在治疗开始之前需要进行六次相应的患者特定质量保证（QA）测量。这些QA程序可以在第一次分割之前批量进行，类似于用于自适应放疗或序贯增强的工作流程。现代的记录和验证系统可以自动化分次特定计划的调度，从而降低计划切换期间的交付错误风险。

尽管多次IMPT相对于单次计划IMPT增加了前期规划和QA工作量，但它并没有增加每次分割的交付时间或扫描复杂性。每次分割的点计数和能量层与标准IMPT相当，并且显著低于ARC，后者在每次分割中激活了大量束角。因此，多次IMPT将复杂性转移到了治疗前的准备阶段，而不是治疗过程中的交付阶段。人们还认为，质子ARC可能在分数内角度平均和潜在的 LET（线性能量转移）调节方面提供额外的优势，这些方面在本文中没有被明确建模。在分数变化的框架内评估基于LET加权的生物效应仍然是未来工作的一个重要方向。本研究中的可实施性分析使用了计划复杂性指标，包括每个分数的点计数、总点权重和能量层数。这些指标为交付负担和能量切换复杂性提供了实用的度量标准。结果表明，多IMPT在每个分数的点计数和能量层数方面与标准IMPT相当，而ARC由于同时激活所有束流角度，其每个分数的复杂性要高得多。尽管多IMPT的优化时间比单计划IMPT长（由于使用了六个不同的IMPT计划，大约长六倍），但其计算负担始终低于ARC。因此，多IMPT在保持IMPT类似的每个分数交付特性的同时，在评估条件下近似了ARC的累积角度采样。然而，需要注意的是，可实施性是仅使用计划复杂性指标进行评估的。本研究没有进行机器级别的交付验证、治疗日志文件分析、能量切换时间评估、交互作用评估以及针对实验患者的特定QA测量。全面的临床实施评估需要特定的硬件交付测试和工作流程验证，这是未来工作的一个重要方向。包括±3毫米设置和±3.5%范围不确定性的稳健性分析进一步表明，多IMPT的稳定性与ARC相当，并且在某些情况下，相对于标准IMPT改善了靶区剂量均匀性。OAR（器官接受剂量）BED（生物效应剂量）指标的变化在不确定性场景中保持适度，表明分数变化的束流传递在临床现实扰动下不会引入更高的敏感性。然而，当前的分析仍然有限，因为不确定性被建模为静态的，并且在不同场景中独立应用。特别是，当前框架是在每个场景的基础上评估扰动后的剂量分布，而没有明确考虑分数之间的变化或不确定性的时间累积。这一限制对于多IMPT尤为重要，因为在不同分数之间传递不同的束流角度子集，不确定性效应可能会以分数依赖的方式累积。因此，当前分析没有捕捉到交付变化和不确定性之间的潜在时间交互作用。结合分数依赖的不确定性建模，包括跨分数的剂量随机或体素级累积，可能会提供更全面的稳健性特征描述，并代表未来研究的一个重要方向。总体而言，这项工作的主要贡献在于开发了一个基于BED优化的、分数变化的束流传递框架，该框架在保持IMPT类似每个分数复杂性的同时，近似了ARC水平的生物性能。结果表明，在无法使用质子ARC传递的设置中，多IMPT代表了一种临床可行的替代方案，其性能稳健、在临床容忍范围内与案例一致，并且能够适应不同的束流配置。

**结论**

本研究提出了一个基于BED优化的多IMPT框架，该框架将束流角度子集分布在各个分数中，以近似质子ARC的累积角度覆盖范围，同时保持固定束流的IMPT可实施性。在四个临床案例中，多IMPT实现了与传统分割方式相当的累积BED和靶区覆盖范围，并在选定的几何结构中适度改善了OAR的的保护。每个分数的分析确认，多IMPT没有产生过高的单分数OAR剂量浓度，而且在设置和范围不确定性下的稳健性评估显示其与ARC相当的稳定性。使用计划复杂性指标进行的可实施性评估显示，多IMPT的每个分数点计数和能量层数与ARC相当，但计算负担显著较低。在评估条件下，多IMPT提供了与ARC相当的累积生物性能，是ARC的一个可行替代方案。

**伦理考虑**

这项研究是在堪萨斯大学的人类受试者保障编号00003411下进行的，遵循《赫尔辛基宣言》所体现的原则，并符合当地的法规要求。

**资助声明**

这项研究部分由美国国立卫生研究院（NIH）的拨款R37CA250921和R01CA261964支持。

**数据共享声明**

作者目前无法共享数据。

**CRediT作者声明**

包括在标题页中。

**利益冲突声明**

无。

**CRediT作者贡献声明**

Nimita Shinde：正式分析、调查、方法学、验证、可视化、撰写——初稿
Yanan Zhu：方法学、验证、撰写——审阅和编辑
Wei Wang：方法学、验证、撰写——审阅和编辑
Wangyao Li：数据管理、资源、撰写——审阅和编辑
Yuting Lin：数据管理、资源、验证、撰写——审阅和编辑
Gregory N Gan：数据管理、资源、验证、撰写——审阅和编辑
Christopher Lominska：数据管理、资源、撰写——审阅和编辑
Ronny Rotondo：数据管理、资源、撰写——审阅和编辑
Ronald C Chen：资源、撰写——审阅和编辑
Hao Gao：概念化、资金获取、调查、方法学、项目管理、监督、撰写——审阅和编辑

**关于写作过程中生成AI和AI辅助技术的声明**

在准备这项工作时，作者使用了chatGPT来润色手稿的某些部分。使用该工具/服务后，作者根据需要审查和编辑了内容，并对已发表文章的内容负全责。

**利益冲突**

作者没有需要披露的利益冲突。