《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Memantine for Prevention of Cognitive Late Effects in Children and Adolescents Receiving Radiotherapy for Brain Tumors: A Randomized, Controlled, Pilot Trial
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背景：接受脑肿瘤放疗的儿童存在认知远期损害（如注意力、工作记忆和处理速度问题）的重大风险，严重影响生活质量。本研究是首个随机、对照、评估美金刚胺（一种NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂）用于减少接受放疗的儿童及青少年认知远期损害的可行性、可接受性和初
背景：接受脑肿瘤放疗的儿童存在认知远期损害（如注意力、工作记忆和处理速度问题）的重大风险，严重影响生活质量。本研究是首个随机、对照、评估美金刚胺（一种NMDA（N-甲基-D-天冬氨酸）受体拮抗剂）用于减少接受放疗的儿童及青少年认知远期损害的可行性、可接受性和初步疗效的先导性试验。
方法：在一项随机、双盲、对照的先导性试验中，儿童及青少年服用美金刚胺（20 mg/d）或安慰剂12周。通过药片计数评估依从性，并使用结构化访谈监测副作用。在基线、6周（放疗结束）、12周（用药结束）和1年时，参与者完成认知评估。
结果：共纳入30名患者（年龄= 11.93±2.87岁；47%男性）；美金刚胺组（n=16）和安慰剂组（n=14）在年龄、性别、种族、社会经济地位或基线智商（IQ）上无显著差异（p>0.26）。研究参与率（71%）和用药依从性（88%完成12周；97%的药物被服用）很高。副作用极少，美金刚胺组和安慰剂组从基线到任何用药周次的副作用严重程度增加无差异（p> .23）。在12周时，效应值（ES）表明美金刚胺组在处理速度（Cogstate识别任务ES= .61）、学业流畅性（Woodcock Johnson-IV阅读流畅性ES= .45；数学流畅性ES= .81）和疲劳（PedsQL多维疲劳量表ES= .72）方面表现更佳，部分益处持续到治疗后一年（例如，Woodcock Johnson-IV阅读流畅性ES= .65；数学流畅性ES= .71）。
结论：这项随机对照试验的研究结果表明，在儿童及青少年脑肿瘤患者放疗期间使用美金刚胺作为神经保护剂是可行和可接受的，并有初步证据表明其可带来更好的认知结果，这需要在更大规模的试验中得到验证。
研究背景与动机
儿童脑肿瘤患者在接受放射治疗后，存在发生认知功能远期损害（如注意力、工作记忆、处理速度问题）的重大风险，这显著影响其生活质量、学业成就和社交发展。随着生存率的提高，改善儿童癌症幸存者长期认知结局变得至关重要。放射损伤的血管假说认为，放疗诱导的损伤类似于小血管病，这促使研究人员将治疗血管性痴呆的策略（如美金刚胺）用于减少放疗相关的认知损害。美金刚胺是一种谷氨酸能N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂，可抑制导致神经元兴奋毒性的钙离子持续内流，在临床前模型中具有神经保护作用。尽管已有研究在成人中显示其潜力，但在儿童和青少年中，美金刚胺用于预防放疗相关认知损害的可行性、安全性和有效性尚缺乏随机对照试验证据。因此，本研究旨在首次通过随机、双盲、安慰剂对照的先导性试验，评估美金刚胺在儿童及青少年脑肿瘤患者放疗期间作为神经保护剂的可行性、可接受性和初步疗效。
研究设计与关键方法
本研究是一项前瞻性、双组、随机、双盲、安慰剂对照的先导性试验。研究在圣犹大儿童研究医院（St. Jude Children’s Research Hospital）进行。受试者为年龄6-21岁、诊断为局限性脑肿瘤（如低级别胶质瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤或生殖细胞肿瘤）并即将开始局部放疗（光子或质子）的儿童和青少年。参与者被随机分配至美金刚胺组（20 mg/d）或安慰剂组，为期12周，其中包含6周的放疗期。研究的主要目标是评估可行性（基于研究参与率、用药依从性和认知评估完成率）。次要目标包括基于神经行为学结局的组间效应大小评估初步疗效，以及基于结构化访谈的副作用频率评估。认知评估在基线、放疗结束（6周）、用药结束（12周）和放疗后1年进行，使用的工具包括Cogstate计算机化测试、Woodcock Johnson-IV学业流畅性测试、Rey听觉词语学习测试、PedsQL生活质量量表等，以全面评估处理速度、学业能力、记忆和生活质量。社会经济地位通过Barratt简化社会地位量表评估。副作用则通过系统性治疗中不良事件评估（SAFTEE）结构化访谈进行监测和分级。
研究结果
参与者特征
共30名患者入组，美金刚胺组16人，安慰剂组14人。两组在年龄、性别、种族、社会经济地位、基线智商、肿瘤位置、手术切除次数或辅助化疗方面无显著差异。诊断分布上，美金刚胺组有更多低级别胶质瘤患者。所有患者均接受质子束放疗，两组在海马区的平均辐射剂量无统计学差异。
干预可行性、依从性与安全性
在受邀患者中，71%同意参与，显著高于预设的60%假设（p=0.0483）。其中88%的随机参与者完成了全部12周的研究用药，与预设的80%假设一致（p=0.1150）。完成12周用药的参与者中，药物服用率为97%，显著高于预设的80%（p=0.0112）。100%的参与者完成了至少3/4的认知评估，显著高于预设的75%假设（p<0.0016）。副作用极少，仅安慰剂组在用药一周后出现一例CTCAE（通用不良事件术语标准）分级>2级的头痛。两组在任何用药周次中副作用严重程度的加重无统计学差异（p=0.4171）。在整个12周用药期间，安慰剂组报告副作用的频率总体更高。
认知结果
在基线至12周（用药结束）的对比中，美金刚胺组在多项认知指标上显示出中等至大的效应值（ES）：
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处理速度：在Cogstate识别任务（评估视觉注意力）上表现更好（ES=0.61）。
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学业流畅性：在Woodcock Johnson-IV数学流畅性（ES=0.81）和阅读流畅性（ES=0.45）上表现更佳。
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疲劳：在PedsQL多维疲劳量表上得分更高（ES=0.72），表明疲劳感更轻。
在基线至1年后的对比中，学业流畅性方面的益处得以持续：数学流畅性（ES=0.71）和阅读流畅性（ES=0.65）仍保持中等至大的效应值。然而，处理速度和疲劳的益处未持续到1年后。值得注意的是，用于评估学习和记忆的Rey听觉词语学习测试（RAVLT）在两组中均未显示美金刚胺的改善作用，两组患者在该测试中的基线得分均低于年龄预期，并在一年后保持稳定。
讨论与结论
讨论
本研究是首个随机对照试验，证明了在儿童和青少年局限性脑肿瘤放疗期间使用美金刚胺作为神经保护剂，在研究参与率、用药依从性和认知监测评估完成率方面是可行的。美金刚胺安全且耐受性良好，副作用发生率低，与安慰剂组相似或更低。效应值提供了美金刚胺可改善认知结局的初步证据，但需更大规模的确证性研究进行验证。
部分认知益处（如阅读和数学的学业流畅性）在用药结束后一年仍然存在，而其他益处（如处理速度和疲劳）则未持续。这可能是因为12周评估时仍存在药物的急性效应，未来研究应考虑在用药结束后设置洗脱期。此外，本研究的主要记忆评估工具（RAVLT）未显示出药物获益，可能与样本中超过一半患者为颅咽管瘤有关，这类肿瘤在治疗前就可能因肿瘤占位效应和涉及内侧颞叶结构的手术而影响记忆功能。
本研究的局限性包括：所有参与者均接受局部质子放疗，而全脑放疗和局部光子放疗与更高的认知风险相关，因此未来研究应纳入这些治疗方案以提高检测美金刚胺神经保护效应的敏感性；肿瘤类型多样性有限（主要为颅咽管瘤和低级别胶质瘤），限制了结果的普遍性；样本量较小，且受COVID-19疫情影响，招募速度较慢，个别评估点缺失。尽管如此，随机对照设计和交替使用测试版本等措施有助于控制练习效应。当前研究结果需在更大规模、随访时间更长（超过一年）的试验中验证。儿童肿瘤学组（Children’s Oncology Group）正在进行的ACCL2031试验将解决部分问题，包括增加肿瘤类型多样性、纳入不同放疗剂量和体积、扩大样本量以及进行长期认知评估。
结论
该项随机对照试验的研究结果表明，在儿童及青少年脑肿瘤患者放疗期间使用美金刚胺作为神经保护剂是可行和可接受的，并有初步证据表明其可带来更好的认知结果，这需要在更大规模的试验中得到验证。
