优化大范围术后乳房治疗的 FLASH 放射疗法

《International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics》：Optimizing Transmission FLASH Radiotherapy for Large-Field Post-Mastectomy Breast Treatment

　　

阿赫马尔·贾瓦德·扎法尔（Ahmal Jawad Zafar）| 苏尼尔·威廉·杜塔（Sunil William Dutta）| 马修·约瑟夫·凯斯（Matthew Joseph Case）| 扎卡里·戴蒙德（Zachary Diamond）| 邓肯·博汉农（Duncan Bohannon）| 雷什玛·贾格斯（Reshma Jagsi）| 杨晓峰（Xiaofeng Yang）| 周军（Jun Zhou）

埃默里大学放射肿瘤学系和温希普癌症研究所，美国乔治亚州亚特兰大，30322

摘要

目的

我们研究了扫描速度、束流配置和剂量率建模对乳腺切除术后质子传输束（TB）计划中的FLASH效应的影响，并评估了优化点扫描路径以提高FLASH效应的潜力。

方法

对五名左侧乳腺切除术后的患者（接受32 Gy/5次分割的放疗）进行了回顾性重新规划，使用单能量（249 MeV）切向TB，并辅以临床正面对射束以实现剂量均匀性。FLASH效应的评估采用了两种模型：Krieger的FLASH有效性模型（FEM）和Folkerts的平均剂量率（ADR）框架。计划采用常规铅笔束扫描、分场扫描和优化点序列（使用遗传算法（GA）进行实施，垂直扫描速度从10 mm/ms变化到20 mm/ms。通过满足阈值（≥4 Gy且≥40 Gy/s）的体素百分比来量化正常组织中的FLASH效应。对于满足FLASH标准的体素，应用了0.67的剂量调整因子来计算胸壁目标内正常组织的FLASH加权剂量指标，而肿瘤细胞的物理剂量保持不变。

结果

FLASH效应对扫描模式和模型选择非常敏感。将垂直扫描速度从10 mm/ms增加至20 mm/ms，CTV中的FLASH效应增加了22%（ADR模型）和12%（FEM模型）；在皮肤中，分别增加了41.4%至58.8%（ADR模型）和8.4%至13.1%（FEM模型）。分场扫描改善了点扫描模式的垂直列之间的时间间隔，从而获得了更显著的FLASH效应，使用ADR模型时CTV的Dmean减少了9.2 Gy。基于GA的优化缩短了扫描时间，并提供了与分场扫描相当的FLASH效果，CTV的Dmean减少了7.87 Gy（ADR GA模型），皮肤的Dmean减少了2–3 Gy。

结论

本研究表明，FLASH效果高度依赖于扫描轨迹、扫描速度和模型选择。除了这些参数外，使用路径最小化器（如GA）优化点传输可以进一步提高所有情况下健康体素中的剂量率分布。

引言

放射治疗常被推荐用于乳腺癌的治疗，以改善局部控制效果，在某些情况下还能提高总体生存率^1,2。根据SEER（Surveillance, Epidemiology, and End Results）的数据估计，2025年美国将有316,950例新的乳腺癌诊断病例³。一些估计表明，高达70%的病例需要接受放射治疗⁴。2015-2021年间，乳腺癌患者的5年相对生存率为91.7%，这与其他许多类型的癌症相比具有优势，突显了减少治疗相关长期毒性的重要性^3,5。

质子放疗能够实现与光子放疗相似的覆盖范围，同时显著降低对风险器官（OARs）的剂量⁶。历史上，光子放疗后死亡的主要原因之一是心血管事件，这归因于心脏受到的辐射剂量^8,10。观察发现，与常规放疗相比，质子放疗所施加的心脏平均剂量较低^{11, 12, 13}。特别是对于左侧乳腺癌病例，质子治疗在左前降支（LAD）动脉和心脏上的总体剂量较低^{14, 15, 16}。

在传统的质子放疗（PT）中，通常使用正面对射束将布拉格峰置于靶区内以最大化剂量一致性。然而，另一种较少被探索的照射方法是使用切向传输束（TB），其中近端部分传递束流量，而布拉格峰则置于体外^{17, 18, 19}。尽管这种束流角度在临床上不被用于PT，因为它会失去对心脏和肺的保护作用，但与正面对射束相比，这种方法具有某些显著优势，包括更高的稳健性、更低的密度相关不确定性以及能够使用单能量束流配置实现超高剂量率（UHDRs）²⁰。由于这些特点，TB方法特别适合FLASH放疗（FLASH-RT），其定义是UHDRs超过40?Gy/s，并且与更好的肿瘤控制和OARs保护效果相关。虽然在标准临床直线加速器中使用切向光子束实现UHDR需要对其硬件和束流几何结构进行重大修改，但标准质子机可以更容易地适应这一要求。最近的一项关于兆伏光子FLASH的研究报告称，在非常短的SSD和减小的束流尺寸下使用改良的直线加速器获得了有希望的临床前结果²¹。

尽管实验性的FLASH数据仍然有限，但临床前证据表明，位于或靠近靶区的OARs受到的损伤小于使用常规剂量率时的损伤^{22, 23, 24, 25}。然而，正常组织中的FLASH程度仍在研究中，并且似乎取决于具体组织²⁶。多项临床前研究表明，在保持与传统RT相当的计划质量的同时，可以减少对健康组织的毒性^{22, 23, 24, 25, 27, 28, 29, 30}。Van Marlen等人证明，使用优化束流分割的250?MeV质子TB单次超高剂量率（UHDR）可以对整个乳房产生FLASH效应³¹。最近的研究还使用了模块化针 Ridge 过滤器（pRFs）的单能量束流，研究了UHDR质子FLASH计划的可行性和适应性^5,,32,33。

目前，对于质子PBS FLASH而言，尚无共识关于哪种剂量率模型和指标最为相关。为了寻找生物学上准确的剂量和剂量率定义，多个研究小组提出了各种模型^{18,34, 35, 36}。这些模型仅部分得到了临床前数据的验证，它们在不同地点和输送技术下的通用性仍不确定。由于FLASH的具体机制尚未完全明了，目前FLASH研究分为两种剂量率定义：平均剂量率（ADR）和瞬时剂量率。电子FLASH实验报告的ADR值最高可达约10? Gy/s，而当前的质子FLASH通常实现的ADR值为几百 Gy/s。这种剂量率规模的差异表明，FLASH效果明确依赖于辐射类型，需要特定的粒子建模和实验^27,37。尽管ADR指标在FLASH评估中得到了广泛使用，但这些模型存在根本局限性，因为它们没有考虑点之间的扫描时间³²。Folkerts等人发表了一种PBS剂量率模型，克服了扫描时间的这一限制³⁴。虽然这种体素级平均剂量率模型以二元方式区分了FLASH和non-FLASH体素，但Vozenin等人的研究表明，平均剂量率是导致FLASH效应的主要变量³⁸。同样，Petersson等人强调了总暴露时间内氧气耗尽的相关性³⁹。最近的临床前质子PBS研究分析了剂量率和输送时间结构如何影响小鼠皮肤的FLASH保护效果，并比较了不同剂量率定义对扫描质子束的影响^{40, 41, 42}。这些研究表明，FLASH剂量率阈值和正常组织保护应基于特定于粒子的数据。

FLASH RT的效果与剂量率密切相关。多项研究探讨了PBS特定的剂量率优化策略，强调了点输送模式的关键作用^43,44。在胸壁上应用TB进行FLASH-RT时，由于目标体积较大且与剂量学相关的OARs距离较近，因此面临独特的挑战。在乳腺切除术后胸壁放疗中，目标体积包括微观健康的组织，因此，量化CTV中经过FLASH校正的剂量以评估健康体素的潜在保护效果与OARs保护同样重要。通过使用UHDR TB-PT对5名乳腺切除术后患者进行剂量学分析，本研究旨在分析影响PBS点扫描模式的关键参数，比较之前报道和新提出的FLASH效应模型应用于我们数据的结果，并最终评估UHDR TB-PT在不同扫描模式和FLASH效应模型下实现适当靶区覆盖和保护正常组织的有效性。

部分摘录

治疗计划

本研究中的所有患者之前都接受了使用布拉格峰质子束的临床批准的多场IMPT计划进行乳腺切除术后胸壁放疗。这些临床计划通常包括两个前倾斜场（例如，机架角度45°和10°，见图1(b)），这些场被优化以覆盖胸壁CTV。

对于本研究，相同的CT和结构集生成了单独的传输束（TB）计划。在这些TB计划中，使用单能量切向

结果

评估了垂直扫描速度和剂量率模型对单束和分束配置下FLASH效应的影响。图3展示了本研究案例1的结果。将y方向扫描速度从10 mm/ms增加到20 mm/ms时，所有模型中的FLASH剂量覆盖范围都有显著变化。在单束设置中，FEM模型下CTV区域内具有FLASH剂量的体素比例为13.2%，而在V_y=20 mm/ms时增加到30.5%。观察到了类似的趋势

讨论

由于质子TB在大型乳腺切除术后胸壁治疗中的FLASH效应强烈依赖于多个相互作用参数，包括垂直扫描速度、剂量率评估模型和束流输送配置。目前仍在寻求剂量率模型的明确定义。正如本研究所示，模型选择会显著影响预期结果。

FLASH效应的主要目标是通过传递辐射来保护正常组织

结论

在本研究中，我们研究了扫描模式、扫描速度、束流配置和剂量率建模对乳腺切除术后胸壁放疗中质子TB FLASH计划的影响。我们使用Folkerts平均剂量率框架和Krieger FLASH有效性模型来评估模型选择对胸壁及周围正常组织中FLASH剂量指标的影响。我们还探讨了分离敏感输送参数（如点输送模式等）的方法

资金声明

无。

数据可用性声明

本文不适用于数据共享。

利益冲突声明

无。

致谢

无。