《Journal of Advanced Research》：Multi-omics landscape and machine learning predictors of acute and chronic coronary syndrome diagnosis in young patients
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摘要
背景：急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome, ACS）是全球主要死亡原因，其在青年成人中的发病率日益上升。青年患者具有与老年患者不同的临床特征，然而目前针对青年冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary Heart Dise
摘要
背景：急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome, ACS）是全球主要死亡原因，其在青年成人中的发病率日益上升。青年患者具有与老年患者不同的临床特征，然而目前针对青年冠状动脉粥样硬化性心脏病（Coronary Heart Disease, CHD）患者的多组学研究仍十分缺乏，这限制了精确诊断与机制探索。
方法：研究纳入206例青年胸痛患者（18–45岁），包括122例ACS患者、38例慢性冠状动脉综合征（Chronic Coronary Syndrome, CCS）患者以及46例冠状动脉健康个体（Normal Coronary arteries, NC）。研究人员对受试者的外周血单个核细胞（Peripheral Blood Mononuclear Cell, PBMC）转录组、血清代谢组、粪便代谢组以及肠道微生物宏基因组进行整合分析，以描述CHD亚型特征并开发针对性诊断工具。
结果：结果显示，单一组学层在区分CHD亚型方面能力有限，而多组学整合可显著提升诊断效能。研究识别了不同亚型的独特分子特征：ST段抬高型心肌梗死（ST?segment Elevation Myocardial Infarction, STEMI）与氨基酸及糖代谢异常相关，CCS以氨基酸代谢紊乱为主，而STEMI与ACS均呈现炎症相关通路富集。研究人员鉴定出包括对氯苯磺酰胺（p?chlorobenzene sulfonamide）、可替宁（cotinine）以及肠道细菌副血链球菌（Streptococcus parasanguinis）在内的新型生物标志物，并在小鼠模型中验证副血链球菌为促动脉粥样硬化病原体。研究构建了三个多组学融合诊断模型（ACS vs. 非急性冠状动脉综合征（NACS）、CCS vs. NC、STEMI vs. 非ST段抬高急性冠状动脉综合征（NSTE?ACS）），其受试者工作特征曲线下面积（Area Under the ROC Curve, AUC）值分别为0.99、0.95与0.96，并将这些模型整合为一个综合诊断流程。此外，多组学功能分析揭示了CHD亚型背后协同的“微生物群?代谢?免疫”调控网络，该网络与紊乱的氨基酸及糖代谢以及异常炎症激活相关联。
结论：本研究提供了青年CHD的系统性分子图谱、一套高精度诊断策略以及用于机制研究与靶向干预的新靶点，回应了青年CHD患者精准管理的临床需求。
论文解读文章
一、研究背景
急性冠状动脉综合征（ACS）是全球首要死亡原因，其临床综合征谱包括不稳定型心绞痛（Unstable Angina, UA）、非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）以及ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。尽管老年患者ACS发病率与死亡率有所下降，但青年人群（18-45岁）的发病率却逐年上升。青年冠心病（CHD）患者具有独特的风险因素、临床表型及预后结局，然而，针对该群体的多组学研究极为匮乏。传统风险因子分析仅能揭示流行病学关联，无法阐明青年CHD潜在的分子机制。现有的大规模组学研究多聚焦于单组学分析（如代谢组学），缺乏与宏基因组、转录组等其他组学的整合，且样本多来自老年患者，难以准确反映青年CHD的特征。这种现状阻碍了对青年CHD发病机制的全面理解，也限制了精准诊断工具的开发。因此，为应对青年CHD精准管理的迫切临床需求，亟需开展针对青年人群的系统性多组学研究，以描绘其分子图谱、探索发病机制并构建高精度诊断模型。
二、研究开展与技术方法
本研究在《Journal of Advanced Research》发表，研究人员招募了206例接受冠状动脉造影的年轻胸痛患者（中位年龄41岁），基于临床症状、心肌损伤标志物、心电图及冠状动脉造影结果，将其分为122例ACS（含68例STEMI、33例NSTEMI、21例UA）、38例CCS及46例冠状动脉健康个体（NC）。研究对每位受试者采集外周血和粪便样本，系统地进行了四个组学层面的分析：1) 外周血单个核细胞转录组学（PBMC Transcriptomics, BT），采用RNA测序技术；2) 血清代谢组学（Blood Metabolomics, BM），采用液相色谱-质谱联用（LC-MS）的非靶向代谢组学方法；3) 粪便代谢组学（Gut Metabolomics, GM），同样采用LC-MS非靶向代谢组学；4) 肠道微生物宏基因组学（Gut Microbiome Metagenomics, MG），基于Illumina测序平台。此外，为验证关键发现，研究人员在载脂蛋白E基因敲除（ApoE?/?）小鼠模型中进行了副血链球菌（S. parasanguinis）的灌胃移植实验，并通过油红O染色评估主动脉粥样硬化斑块面积。
三、研究结果
1. 研究设计与基线数据
研究队列以男性为主（93%），临床基线特征分析显示，传统临床指标对CHD亚型的区分能力有限（例如，ACS、CCS、STEMI的AUC值分别为0.84、0.65、0.64），凸显了整合多组学数据以构建稳健诊断模型的必要性。
2. 冠心病亚型的多组学分析及关键区分分子
主坐标分析（PCoA）表明，任何单一组学层（BT、BM、GM、MG）均无法有效区分ACS、CCS与NC组，样本重叠显著。差异分析发现，与NACS、CCS及NC相比，ACS患者在多个组学层面表现出最广泛的分子特征上调。其中，副血链球菌（S. parasanguinis）在ACS组中持续上调，提示其可能作为ACS的致病因子。研究还识别了不同亚型间的共享与独有分子特征，例如，在ACS vs. NC和ACS vs. CCS比较中，BT有822个特征重叠，而BM和GM则表现出更强的亚型特异性。
3. 冠心病亚型的多组学功能图谱
通路富集分析揭示了青年ACS的多维功能调控网络。BT显著富集于促炎通路（如TNF、IL-17、NF-κB信号）和细胞死亡通路（凋亡、自噬、坏死性凋亡）。MG突出显示了微生物代谢（如抗坏血酸代谢、氨基酸生物合成）和促炎变化（脂多糖生物合成）。BM中咖啡因代谢是顶级富集通路，同时存在细胞死亡信号和脂质代谢紊乱。GM则显示甘油磷脂代谢和初级胆汁酸生物合成是最显著通路。整合分析描绘出一个涉及免疫激活、代谢紊乱和肠道微生物功能障碍的协同多组学网络。
4. 用于冠心病亚型鉴别诊断的多组学融合模型
研究人员构建了三个基于随机森林算法的多组学融合预测模型。结果如下：
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ACS vs. NACS模型：整合BM、GM、MG（BM_GM_MG）性能最优，测试集AUC达0.99，AUPRC为0.99。核心特征包括肠道代谢物DMBAO、血清代谢物对氯苯磺酰胺（贡献权重最高）以及肠道微生物S. parasanguinis。
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CCS vs. NC模型：BM_GM融合模型表现最佳，AUC为0.95。关键特征包括肠道代谢物二氢姜黄素、血液代谢物Glu-Phe、鞘磷脂（SM (d14:0/20:1)）和别嘌醇。
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STEMI vs. NSTE-ACS模型：BT_MG融合模型性能最优，AUC为0.96。核心特征是转录组基因IRAK2、IRS2和肠道微生物Tannerella sp_6_1_58FAA_CT1。
所有融合模型的诊断效能均显著优于单一组学模型。
5. 构建基于分子表达的冠心病诊断流程
研究人员将上述三个诊断模型整合为一个综合诊断流程。首先使用ACS vs. NACS模型判断是否为ACS；若为ACS，则用STEMI vs. NSTE-ACS模型进一步区分亚型；若为NACS，则用CCS vs. NC模型判断是否为CCS。该流程共纳入16个关键分子特征，构成了一个精简而高效的诊断体系。
6. 血液与肠道组学的关键变化
相关分析显示，关键模型分子与临床指标存在显著关联，例如S. parasanguinis与总胆固醇（TC）相关性最强。多组学分子相关性网络分析进一步表明，S. parasanguinis是网络中的关键枢纽，与多个模型中的其他分子特征紧密关联。ApoE?/?小鼠模型实验证实，灌胃活体S. parasanguinis可显著增加主动脉粥样硬化斑块面积，并加重高脂饮食诱导的代谢紊乱（体重、TC、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低），直接验证了其促动脉粥样硬化作用。
四、讨论与结论总结
在讨论部分，研究人员指出，本研究揭示了单一组学在区分CHD亚型方面的局限性，强调了多组学整合的必要性。不同组学对亚型鉴别的贡献具有特异性：转录组在区分STEMI与NSTE-ACS中最具优势，血清代谢组在ACS和CCS模型中起主导作用，而肠道宏基因组则提升了急性冠脉事件识别的特异性。通路分析描绘了青年ACS独特的“肠道菌群失调-代谢紊乱-免疫过度激活”病理轴，这与老年ACS以慢性代谢重编程为核心的特征形成鲜明对比。研究鉴定出的新型生物标志物，如对氯苯磺酰胺、可替宁等，为CHD的精准诊断和风险分层提供了新工具。肠道微生物S. parasanguinis被证实具有促动脉粥样硬化功能，可能通过加剧代谢异常、激活炎症等途径发挥作用，是一个潜在的干预靶点。研究还指出，ACS患者中淀粉与蔗糖代谢、支链氨基酸合成、脂多糖生物合成等通路的富集，可能反映了高精制糖、高动物蛋白、高脂低纤维的饮食模式，这为理解“饮食-菌群-代谢”轴在青年CHD中的作用提供了线索。最后，研究人员也指出了本研究的局限性，如NSTEMI和UA样本量较小而合并建模、缺乏完全匹配的外部独立队列验证、以及S. parasanguinis的具体分子机制有待深入探索等。
结论翻译：
总而言之，对我们青年CHD队列的多组学整合分析揭示了不同CHD亚型背后协同的“微生物群?代谢?免疫”调控网络，从而实现了高精度的亚型分层。研究人员鉴定出包括对氯苯磺酰胺和可替宁在内的新型分子生物标志物，并验证了副血链球菌（S. parasanguinis）作为一种促动脉粥样硬化的肠道细菌。此外，所建立的多组学诊断流程为CHD亚型的精准风险分层、早期识别及靶向干预提供了一种新策略，这可能与紊乱的氨基酸及碳水化合物代谢以及异常的炎症激活密切相关。
