子宫内膜异位症中的代谢重编程：机制与治疗前景 综述：子宫内膜异位症中的代谢重编程：机制与治疗前景

《Journal of Advanced Research》：Metabolic reprogramming in endometriosis: mechanisms and therapeutic prospects

　　

背景：子宫内膜异位症（EMS）是一种雌激素依赖的慢性炎症性疾病，代谢重编程已成为其核心病理特征。受遗传、表观遗传及微环境应激驱动，异位子宫内膜细胞经历广泛的代谢重塑，整合能量产生、氧化还原稳态和生物合成需求。这些适应不仅支持缺氧和炎症下的细胞存活，还重塑表观遗传标记和免疫微环境，促进病变进展并损害生殖功能。 目的：本综述系统阐述EMS代谢重编程的分子机制，探讨其对病变发展和生育力的影响，并评估靶向代谢通路进行精准治疗的潜力。 关键科学概念：异位子宫内膜细胞表现出增强的有氧糖酵解、失调的脂肪酸氧化和磷脂合成及异常氨基酸代谢的表型。这些改变通过表观遗传和免疫调节支持病变存活与增殖。颗粒细胞代谢重编程——以过度糖酵解、线粒体功能障碍、脂质积累和铁超载为特征——破坏卵母细胞能量和氧化还原平衡，降低卵母细胞质量，导致EMS相关不孕。临床前研究表明，靶向葡萄糖、脂质和氨基酸通路可减轻疾病表型；然而，代谢可塑性、与生理代谢的重叠及安全性问题限制了临床转化。这些挑战凸显了联合干预、精准递送和优化治疗策略的必要性，以改善患者预后。

引言

子宫内膜异位症（EMS）是一种影响全球约10%育龄女性的雌激素依赖性慢性炎症性疾病，其中25%–30%患者合并不孕，不孕人群中EMS患病率高达50%。该病以子宫内膜组织在盆腔及盆腔外部位异位生长为特征，引发慢性炎症、疼痛及不孕，显著降低生活质量。尽管组织学表现为良性，但其具有类似肿瘤的侵袭、血管生成、免疫逃逸及复发行为，暗示其与恶性肿瘤共享分子机制。近年来，高通量组学技术揭示子宫内膜异位病变并非均质炎症团块，而是由具有高度异质性代谢表型的细胞亚群构成。为适应缺氧、炎症、氧化应激及铁超载微环境，这些细胞主动重编程葡萄糖、脂质及氨基酸代谢以满足能量和生物合成需求。这与Otto Warburg于1924年首次描述的“有氧糖酵解”现象相呼应，其核心在于通过快速能量供应和生物合成前体支持细胞快速增殖。在EMS中，此类代谢转化不仅驱动病变生长，还破坏卵巢卵泡微环境，损害卵母细胞质量并导致不孕。尽管代谢重编程日益被视为EMS的标志，但其驱动疾病进展的潜在机制及不同代谢通路间的复杂相互作用仍知之甚少。本综述旨在表征EMS中葡萄糖、脂质及氨基酸代谢重编程的分子特征与调控网络，分析其与免疫失调、血管生成及上皮–间质转化（EMT）等关键病理过程的相互作用，重点关注代谢异常对EMS相关不孕的贡献，并探索基于代谢脆弱性的精准治疗策略，为克服传统激素治疗的局限性提供新视角。

EMS中的代谢重编程

EMS具有高度异质性，其细胞和结构多样性共同塑造了复杂的代谢表型。异位病变表现出代谢重编程的特征，包括增强的有氧糖酵解伴氧化磷酸化抑制、失调的脂肪酸氧化和磷脂合成以及改变的氨基酸代谢。这些改变不仅为快速增殖的异位子宫内膜细胞提供能量和生物合成前体，还通过重塑微环境、调节免疫反应及诱导表观遗传修饰，建立支持病变生长、侵袭及免疫逃逸的“代谢生态位”。值得注意的是，不同研究中代谢物失调模式并不统一，如甘油三酯、酰基肉碱及赖氨酸在血清和组织中呈现矛盾趋势，这可能源于系统代谢与局部代谢的差异、分期特异性代谢需求及技术变异性，也提示该病存在代谢亚型化的潜力。

葡萄糖代谢重编程

在EMS中，异位子宫内膜细胞表现出显著的糖酵解表型，其特征为葡萄糖摄取增加、糖酵解酶激活及乳酸积累。关键糖酵解酶作为代谢重构的核心执行者，葡萄糖转运蛋白（GLUTs）显著上调，如异位子宫内膜病变中GLUT1表达升高约3倍，GLUT4在异位细胞中特异性富集。己糖激酶2（HK2）作为糖酵解起始步骤的催化酶，在异位病变中持续上调，并与孕酮水平升高相关，沉默HK2可抑制子宫内膜基质细胞增殖。6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2,6-二磷酸酶3（PFKFB3）通过增加细胞内果糖-2,6-二磷酸（F-2,6-BP）水平变构激活磷酸果糖激酶1（PFK1），促进糖酵解，且其表达受OTUB1/HSF1轴调控。丙酮酸激酶M2（PKM2）作为糖酵解终末步骤的关键酶，受PIM2和PAK5等上游驱动因子调控，其活性与病变侵袭性密切相关。

乳酸代谢异常是葡萄糖代谢重编程的关键节点。乳酸脱氢酶A（LDHA）异常激活催化丙酮酸转化为乳酸，导致异位病变和腹腔液中乳酸水平升高。乳酸不仅是糖酵解副产物，还通过组蛋白乳酰化（如H3K18乳酰化）直接连接代谢与表观遗传调控，促进METTL3上调及HIF-1α/HMOX1通路激活，增强铁死亡抵抗。同时，乳酸通过单羧酸转运蛋白4（MCT4）外排导致微环境酸化，激活潜伏TGF-β1，诱导肌成纤维细胞分化及EMT，并通过MCT1被内皮细胞摄取促进病理性血管生成。此外，乳酸重塑免疫微环境，如通过SLC5A12转运体进入CD4⁺T细胞激活PKM2/STAT3通路促进IL-17分泌，或通过STAT1/PDCD1通路诱导CD8⁺T细胞耗竭，以及促进巨噬细胞向M2表型极化，形成免疫抑制微环境。

脂质代谢重构

脂质代谢网络在EMS中发生深刻重构，脂质中间体及代谢物通过调节增殖、侵袭、凋亡抵抗、血管生成及免疫微环境重塑驱动病变进展。临床流行病学调查显示EMS患者常表现为特征性血脂异常，如甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）及非高密度脂蛋白（non-HDL）升高。

鞘脂代谢失调尤为显著，神经酰胺（Cer）与鞘氨醇-1-磷酸（S1P）的动态平衡被打破。葡萄糖神经酰胺（GlcCer）积累通过SDF-1α-CXCR4-LYNpTyr396轴促进子宫内膜基质细胞迁移，而鞘氨醇激酶（SPHKs）活性增强导致S1P水平升高。S1P通过S1PR1/3受体激活ERK5及ERK1/2通路，诱导ROS依赖性炎症反应及EMT，并通过雌激素协同作用促进血管生成。此外，S1P通过促进巨噬细胞M2极化形成自我维持的恶性循环。胆固醇代谢紊乱则通过建立“雌激素–胆固醇正反馈环”驱动病变：细胞内胆固醇积累激活类固醇合成酶（CYP11A1、CYP17A1、CYP19A1），导致局部雌二醇水平升高，进而诱导PrP表达抑制PPARα，上调HMGCR增强胆固醇合成并抑制ABCA1介导的胆固醇外流，进一步促进细胞增殖与侵袭。

氨基酸代谢重编程

氨基酸作为蛋白质及核苷酸合成的基石，其代谢在EMS中发生显著重编程。患者血清中多种氨基酸（如谷氨酰胺、缬氨酸、苏氨酸、组氨酸、酪氨酸、亮氨酸、异亮氨酸及谷氨酸）浓度降低，这与炎症及氧化应激增强导致的氨基酸氧化和代谢需求增加有关。色氨酸代谢通过犬尿氨酸（KYN）途径调控免疫微环境：吲哚胺2,3-双加氧酶1（IDO1）和色氨酸2,3-双加氧酶（TDO）活性增强导致色氨酸耗竭及KYN积累，通过芳烃受体（AhR）信号抑制CD8⁺T细胞增殖、促进Treg分化，并诱导NK细胞功能障碍，形成免疫抑制微环境。谷氨酰胺作为关键能源物质，其代谢通过SLC1A5转运及谷氨酰胺酶（GLS）催化生成谷氨酸，进入三羧酸循环（TCA）提供ATP及生物合成前体，并通过lncRNA UCA1/IGF2BP3/c-MYC/GLS1轴促进细胞增殖迁移。同时，谷氨酰胺衍生谷胱甘肽维持氧化还原稳态，而HCK缺陷导致的谷氨酰胺缺乏则削弱巨噬细胞吞噬功能，加速疾病进展。

葡萄糖、脂质及氨基酸代谢的交互作用

在EMS中，三大物质代谢通过HIF信号通路、PI3K/Akt/mTOR通路及c-MYC转录因子网络形成高度整合的协同网络。HIF-1α在缺氧微环境中稳定表达，激活糖酵解及血管生成相关基因；PI3K/Akt/mTOR通路异常激活增强糖酵解并促进巨噬细胞M2极化；c-MYC则通过强化糖酵解、谷氨酰胺代谢及脂质合成支持细胞高增殖需求。糖酵解产生的葡萄糖-6-磷酸（G6P）进入磷酸戊糖途径（PPP）生成NADPH，为脂质合成及谷胱甘肽生成提供还原力；3-磷酸甘油酸作为丝氨酸、甘氨酸及半胱氨酸的前体参与蛋白质合成；乳酸积累通过激活TGF-β1促进纤维化及鞘脂代谢。胆固醇代谢紊乱提供局部雌激素合成前体，而雌激素信号反过来调控IDO1表达，形成免疫抑制环路。这种交互作用构建了支持异位细胞增殖、侵袭、抗凋亡及免疫逃逸的代谢微环境，确立“恶性代谢循环”。

颗粒细胞代谢重编程与EMS相关不孕

不孕是EMS最常见并发症之一，其机制与卵泡发育受损及卵母细胞质量下降密切相关。颗粒细胞作为卵母细胞的支持细胞，其代谢重编程通过破坏卵母细胞能量供应及氧化还原稳态导致不孕。

EMS颗粒细胞的代谢重编程

EMS患者颗粒细胞表现出以糖酵解增强、线粒体功能障碍及脂质代谢紊乱为特征的代谢重编程。葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）、磷酸果糖激酶-M（PFKM）、磷酸甘油酸激酶1（PGK1）及LDHA上调，而TCA循环酶柠檬酸合酶活性降低，提示糖酵解主导的能量代谢模式。伴随线粒体膜电位下降及ROS过量积累，氧化磷酸化受损导致ATP生成减少。同时，鞘脂代谢异常表现为神经酰胺合成基因（CERS1、SPTLC1、SMPD1）上调及棕榈酸积累，诱导颗粒细胞凋亡。类固醇合成途径中细胞色素P450芳香化酶表达下调影响雌激素合成，进一步加剧颗粒细胞功能障碍。

颗粒细胞代谢重编程对卵母细胞成熟的影响

卵母细胞因自身GLUTs及PFK表达低下，高度依赖颗粒细胞提供能量及抗氧化支持。EMS颗粒细胞糖酵解增强导致乳酸及铁离子异常积累，使卵母细胞暴露于酸性及氧化应激环境，导致减数分裂阻滞、胞质成熟不全及线粒体功能障碍。单细胞RNA测序显示EMS卵母细胞中氧化应激相关基因双特异性磷酸酶1（DUSP1）及固醇代谢相关基因APOE显著上调，分别通过抑制MAPK通路影响纺锤体组装及染色体排列，并通过增加脂代谢加剧氧化损伤。此外，神经酰胺积累通过改变线粒体通透性抑制氧化磷酸化，进一步限制卵母细胞成熟。

EMS相关不孕的卵泡液代谢

卵泡液（FF）作为卵母细胞与颗粒细胞共享的微环境，其代谢谱变化直接反映卵巢功能状态。EMS患者FF中葡萄糖及柠檬酸降低，乳酸及丙酮酸升高，与颗粒细胞糖酵解增强一致。磷脂酰肌醇（PI）水平升高及溶血磷脂酰肌醇（LPI）降低与获卵数及成熟卵母细胞数减少相关，LPI作为GPR55内源性配体可通过激活ERK磷酸化促进卵丘–卵母细胞复合物扩张。此外，FF中铁超载通过损伤WNT/β-catenin信号阻碍卵母细胞成熟，而环氧二十碳三烯酸（如14,15-EET）浓度降低则导致颗粒细胞抗氧化能力下降及卵母细胞ROS积累，补充14,15-EET可通过抑制PI3K–AKT–mTOR通路改善生殖结局。

EMS代谢靶向治疗的进展

代谢重编程为EMS治疗提供了新靶点，临床前研究聚焦于葡萄糖、脂质及氨基酸代谢通路的干预。

葡萄糖代谢靶向策略包括：丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）抑制剂（如DCA、苏木精）通过恢复丙酮酸脱氢酶（PDH）活性减少乳酸生成；PFKFB3抑制剂（如PFK15）及HSF1抑制剂（如KRIBB11）通过下调关键糖酵解酶抑制细胞迁移侵袭；PIM2及PAK5抑制剂（如SMI-4a、GNE2861）通过阻断PKM2活化抑制糖酵解及纤维化；GLUTs及MCTs双重抑制剂（如阿托伐他汀联合白藜芦醇）则通过阻断葡萄糖摄取及乳酸转运发挥抗血管生成作用。

脂质代谢靶向策略主要针对鞘脂通路：SPHK1抑制剂（如SKI-5C）及S1P中和抗体可减少血管生成及病变进展；S1PR拮抗剂（如FTY720、SEW2871）通过抑制免疫细胞浸润减轻炎症纤维化。

氨基酸代谢靶向策略以IDO1抑制剂（如1-MT）为代表，通过下调COX-2及MMP-9抑制细胞增殖黏附，并减少Treg分化改善免疫功能。

尽管上述策略在临床前模型中显示出潜力，但代谢可塑性、生理性代谢重叠及药物安全性（如DCA的外周神经毒性、FTY720的心脏不良反应）仍是临床转化的主要障碍，未来需结合多组学技术及精准递送系统优化治疗方案。