综述：用于氘标记的固定化及可回收催化剂：最新进展与新兴策略

《RSC Sustainability》：Immobilized and recyclable catalysts for deuterium labelling: recent developments and emerging strategies

　　氘代化合物在药物化学和材料科学的各种应用中已成为不可或缺的组成部分，这推动了人们对高效和可持续合成方法发展的兴趣。特别是，人们越来越重视能够在温和条件下进行氘代化的绿色方法，这些方法通常需要使用催化系统。虽然由于齐剂催化剂具有高活性而经常被采用，但其有限的回收率可能导致效率低下、废物产生以及潜在的产品污染。为了应对这些挑战，人们开始关注使用固定化和可回收的催化剂，这些催化剂具有更高的可持续性和操作优势。这样的系统不仅有助于催化剂的回收和再利用，还能够与连续流技术相结合，为可扩展且环保的氘代化过程提供了一条有前景的途径。在这篇综述中，我们调查了自2024年6月以来在氘代化应用中固定化和可回收催化剂方面的最新进展，重点关注了创新材料、催化策略以及正在塑造该领域未来的新兴趋势。

随着氘代化合物应用范围的扩大，选择性将质子（H）替换为其较重同位素氘（D）的材料逐渐引起了人们的关注。因此，大量研究致力于开发高效和可持续的氘代分子合成策略。这篇综述总结了这一领域的最新进展，特别关注了在批量和连续流系统中使用的固定化和可回收催化剂。这些策略通过提高资源利用效率、减少废物以及促进可持续生产实践来推动联合国可持续发展目标12的实现。这些因素在氘标记过程中尤为重要，因为该过程依赖于专用催化剂、稀缺的氘代试剂以及高度可重复的方法。同时，还强调了报告新开发的可回收催化剂的周转次数和绿色指标的重要性。

1. 引言

1.1. 氘（D）标记化合物

2017年，随着美国食品药品监督管理局（FDA）批准了第一种氘代药物氘替巴嗪（1a）用于治疗亨廷顿病，氘标记药物受到了广泛关注（图1）。与四替巴嗪（1b）相比，氘替巴嗪（1a）由于C-D键的键能（比C-H键高1.4 kcal mol?1）具有更高的代谢稳定性，并且反应速率较低。这是由于C-D键的零点能低于C-H键，这种效应被称为主要的氘动力学同位素效应。自那时起，已有八种药物获得不同国家监管机构的批准用于商业用途，另有十五种药物正处于临床试验阶段。氘标记化合物还在功能性材料中得到应用，其中氘增大了稳定性并改善了性能指标，例如在荧光探针中提高了对光降解的稳定性；在有机发光二极管（OLED）中提高了光发射效率和使用寿命；以及在催化剂中增强了抗失活性能。氘代还适用于生物分子和分析制造设备的结构研究，其中氘通过中子研究（如中子散射、反射测量）提供了关键的结构信息。这些应用示例包括了解OLED和有机光伏系统在运行过程中的变化；研究涉及聚合物催化剂载体的反应；以及使用氘代聚合物电解质改善锂硫电池的性能；以及阐明生物聚合物（包括多糖、蛋白质和脂质）的结构。氘代材料应用的扩展也产生了开发高效和可持续制备策略的需求。本简要综述的重点是开发使用固定化和/或可回收催化剂在批量和连续流化学过程中实现这一目标的方法。

1.1.1. 氘标记化合物的制备

用于标记化合物的氘代方法取决于待标记化合物的化学结构，以及该化合物是需要完全氘代、多氘代还是选择性地单氘代或双氘代。每种结果在特定应用中都有其用途。此外，随着对新型氘标记化合物需求的增加，迫切需要开发既高效又可持续的合成方法，以实现联合国可持续发展目标，特别是目标12：“确保可持续的消费和生产模式”，以及《斯德哥尔摩化学未来宣言》和《欧洲绿色协议》的要求。

使用更可持续的地球丰富（EA）金属催化剂、有机催化、光催化和生物催化是合理的方法。然而，在许多情况下，所使用的催化剂仍未被回收和再利用。对于以计量用量使用的催化剂（例如一些有机催化剂），这种做法是不可持续的。使过程更加可持续的一种方法是设计能够完全回收催化剂的工艺，即催化剂可以回收并在后续反应中重复使用。这不仅减少了浪费，还具有实际优势：可以避免产品被催化剂污染（从而导致催化剂失活），并且从经济上也有好处，因为它减少了购买新鲜催化剂的需求。尽管我们同意Hübner等人的观点，即研究有时过于关注催化剂的回收性而忽视了催化剂的周转次数/频率（TON/TOF），我们仍然认为催化剂回收是提高催化剂生产力（包括TON/TOF）的有价值策略。我们同意该领域的研究人员应该比较可回收催化剂与齐剂催化剂的TON/TOF，并在综述中尽力强调了这一点。如果催化剂对于失活不敏感，或者在失活过程中不会产生污染物或副产品，那么可回收催化剂将更有用。

创建可回收催化剂的一种策略是将催化剂固定在不溶或可溶性载体上，以确保其在反应后的去除、回收和再利用（即其可回收性）。催化剂固定化（或异质化）还促进了这类催化剂在连续流化学中的使用，因为连续流化学被认为比批量系统更安全、更环保，因为它具有更低的反应体积、更好的反应变量控制（对于涉及D2气体的氘代化尤为重要）、更好的产品选择性以及更少的废物产生。

本简要综述重点介绍了自2024年6月以来在开发用于氘代或氢/氘（H/D）交换（在批量和流动系统中）的固定化和可回收催化剂方面的进展（参考文献61）。自本综述发表以来，人们对电催化、光催化和地球丰富（EA）金属催化系统的兴趣有所增加。与之前的类似综述相比， heterogeneous催化剂（包括EA和贵金属（PM）基系统）、齐剂PM催化剂（从11%下降到3%）、生物催化系统（从25%下降到0%）以及固定化/可回收有机催化剂（在过去1年半内没有报道）的开发有所减少，而多孔碳催化剂和双金属催化系统等新概念出现了（过去一年中有五篇论文）。多孔催化剂是由生物质制备的，我们预计未来几年这类催化剂的发展将会增加，为循环经济做出贡献。

1.1.2. 开发可回收催化剂的策略

有几种策略可以用来开发可回收催化剂：一种方法是使用多相系统，通过不同的溶解性和相分离将催化剂与反应产物分离。另一种策略是通过将催化剂锚定在可溶性载体上（如树状大分子、聚合物、聚乙烯低聚物或离子液体）来固定齐剂催化剂，从而可以通过透析或纳滤进行回收。齐剂催化剂也可以通过固定在不可溶性载体上（如聚合物、凝胶、磁性可回收材料或二氧化硅）来异质化，从而通过过滤或离心进行回收。活性位点的合理设计使得异质催化剂能够达到与齐剂催化剂相当的选择性。胶体纳米粒子（NP）催化剂通常位于齐剂和异质催化剂之间，提供了另一种开发可回收催化剂的方法，其中支撑或封装的NP有助于稳定性、回收和再利用，特别是在连续流反应器（CFR）中。

在这篇简要综述中，我们研究了用于合成氘代有机化合物的可回收（或固定化）催化剂的报告。文章的组织结构如下：首先，我们考虑了含有EA和PM的可回收齐剂催化剂，然后讨论了包含EA和PM系统的异质催化剂。接着，我们回顾了最近关于双金属、压电、电催化和光催化方法用于合成氘标记化合物的报告。最后，我们重点介绍了为CFR应用设计的固定化催化剂的最新进展。

2. 用于合成氘标记化合物的可回收催化剂

2.1. 齐剂催化剂

Pounder等人报道了一种用于二环烯烃氘代化的可回收钴催化剂，使用D2O作为氘源，Zn0或Mn0作为还原剂，DCl（10 mol%）作为添加剂，在THF/D2O（10:1, v/v）溶剂系统中获得产品8（方案1）。与四替巴嗪（1b）相比，氘替巴嗪（1a）由于C-D键的键能略高于C-H键（相差1.4 kcal mol?1）而具有更高的代谢稳定性，并且C-D键的反应速率较低。这是因为C-D键的零点能低于C-H键，这种效应称为主要的氘动力学同位素效应。此后，已有八种药物获得不同国家监管机构的批准用于商业用途，另有十五种药物正在临床试验中。氘标记化合物还应用于功能性材料，其中氘提高了稳定性并改善了性能指标，例如作为荧光探针，提高了对光降解的稳定性；在有机发光二极管（OLED）中提高了光发射和延长了使用寿命；以及在催化剂中提高了抗失活性能。氘代在生物分子和制造设备的分析中也具有重要意义，其中氘通过中子研究（如中子散射、反射测量）提供了关键的结构信息，因为质子和氘的相干散射长度不同。例如，它有助于理解OLED和有机光伏系统在运行过程中的变化；研究涉及聚合物催化剂载体的各种聚合物基系统的动态过程；以及使用氘代聚合物电解质改善锂硫电池的性能；以及阐明生物聚合物的结构，包括多糖、蛋白质（包括膜）和脂质。涉及氘代生物大分子的中子研究还提供了关于作用机制的见解，例如在SARS-CoV-2和酶催化中的作用。

氢/氘（H/D）交换的固定化和可回收催化剂的发展

自从2024年6月发表的类似综述以来（参考文献61），本简要综述重点介绍了在批量和流动系统中开发用于氘代或氢/氘（H/D）交换的固定化和可回收催化剂的进展（图2）。自该综述发表以来，人们对开发电催化、光催化和地球丰富（EA）金属催化系统的兴趣有所增加。与之前的综述相比，异质催化剂（包括EA和贵金属（PM）基系统）的发展有所减少，齐剂PM催化剂（从11%下降到3%），生物催化系统（从25%下降到0%），而多孔碳催化剂和双金属催化系统等新概念出现了（过去一年中有五篇论文）。多孔催化剂是由生物质制备的，我们预计未来几年这类催化剂的发展将会增加，为循环经济做出贡献。尽管本文没有提到HFIP的回收问题，但通过蒸馏方法是可行的。

图3

Ca(NTf2)2的回收与再利用。改编自Li等人70的研究，采用CC BY 4.0许可协议。 Springer Nature版权 ? 2025。

2.1.2 基于贵金属的均相催化剂

Navarro等人72报告了使用钌催化剂在D2O中将杂芳香烃10进行双脱氘化生成11的转化（方案3）。该反应利用了氘代甲酸/甲酸钠作为氘源和催化剂，催化剂为[cuCl(cym)(dmbpy)]BF4（cym = p-cymene，dmbpy = 4,4′-dimethyl-2,2′-bipyridine）。反应在D2O/甲苯的两相介质中进行，适用于多种喹啉和蒽衍生物，实现了有效的催化剂回收（通过氢化反应得以证明），同时简化了后处理步骤。回收过程包括在第一个催化循环后，将反应混合物在冰水浴中冷却，然后让其恢复至室温（r.t.）。混合物达到室温后，使用巴斯德吸管分离有机相。接着向水相中加入新鲜底物、甲苯以及2或4当量的DCO2D，重新开始新的催化循环。这一过程重复了四个循环以评估系统的可回收性。实验发现，当加入4当量的甲酸以确保预先脱氘以促进高效的氢转移时，催化剂的活性稳定，每次循环的转化率均超过97%。

2.2. 非均相催化剂

现在，我们介绍了一些关于可回收的非均相EA金属和PM催化剂在有机物脱氘化应用中的最新研究。

2.2.1 基于地球丰富金属的非均相催化剂

Yang等人73使用一种非均相铜催化剂，开发了一种新型方法，利用D2O作为氘源，N,N-二甲基甲酰胺（DMF）作为溶剂和CO替代物，对芳香卤化物12进行脱卤化（方案4）。在这种方法中，DMF不仅作为溶剂，还作为还原剂生成脱卤化的活性物种。铜催化剂Cu-Phen@γ-Al2O3是通过将铜(II)醋酸盐和1,10-phenanthroline浸渍到γ-Al2O3中，然后在800°C下热解制备得到的。最佳脱氘条件为：每摩尔底物使用16摩尔%的催化剂，0.5毫升D2O和1.5毫升DMF，在10巴的N2压力下于120°C下反应48小时。Cu催化剂表现出高效率，大多数化合物的转化率均达到定量产率，氘掺入量超过80%。该催化剂可重复使用五次，前四个循环中的活性损失很小，第五个循环后活性降低了约50%（从86%降至45%）。催化剂通过简单的过滤和乙醇及丙酮洗涤即可回收（方案4b）。

(a) 使用非均相铜催化剂对芳香卤化物进行脱卤化。改编自Yang等人73的研究，采用CC BY 4.0许可协议。b) 使用3-溴-9H-咔唑14作为模型底物的催化剂回收研究。改编自Yang等人73的研究，采用CC BY 4.0许可协议。Elsevier版权 ? 2025。在另一项研究中，Xie等人74开发了一种新型的单原子铜催化剂（SAC），用于选择性脱卤化2-溴-6-甲氧基萘16（方案5a）。非均相SAC，即分散在支撑材料上的单个金属原子，由于其高催化活性、选择性和成本效益（即使对于高端金属也是如此），最近变得非常受欢迎。Cu1/OMNC-1100催化剂被锚定在有序的介孔掺氮碳基质中，具有高原子利用率和独特的电子特性，这对于实现高选择性和催化活性至关重要。Cu1/OMNC-1100催化剂通过“邻苯二胺辅助的原位介孔限制方法”合成，该方法包括在1100°C下热解，形成稳定的Cu–N4配位环境（方案5b）。该催化剂表现出优异的可回收性和稳定性，在五个反应循环中保持高性能，以2-溴-6-甲氧基萘为底物，D2O为氘源，Et3N为碱，在相对温和的条件下（80°C和2 MPa的CO压力下）进行了实验（方案5c）。这项研究的关键特点包括高产率（99%）和高的氘掺入量（73–99%），温和的反应条件，对各种类型的杂芳基溴化物的广泛底物兼容性，以及调控单原子催化剂配位环境的重要性。

(a) SAC的合成。(b) 2-溴-6-甲氧基萘16的选择性脱卤化。(c) SAC的回收实验。改编自Xie等人的研究，经美国化学学会许可，版权 ? 2025。对于上述两个例子，如果对整个过程进行绿色指标分析将很有意义，以考虑催化剂合成对环境影响。文献中已有先前的分析案例，这些案例可以为类似研究提供范例，定量展示可回收催化剂的绿色度和可持续性的改进。基于铁的催化剂也被用于有机化合物的脱氘化研究。Beller和Hutchings团队合作开发了一种磷掺杂的Fe基SAC（Fe-SAC），能够在一步反应中高效地同时进行还原胺化-脱氘，适用于胺类、药物和复杂的生物分子。与之前报道的铁催化剂分别进行还原胺化和脱氘的研究相比（铁含量高达约20摩尔%），所开发的Fe-SAC是一种双功能催化剂，能够使用H2作为还原剂和廉价的D2O作为氘源，实现这两种反应。此外，金属的用量仅为催化量的0.2摩尔%，并且与高铁含量（4.9重量%）的Fe NP催化剂相比，其周转频率（TOF）为115 h?1，提高了反应效率。P掺杂后，产率提高了91%，氘掺入量达到了98%。在0.25毫摩尔氨基取代（杂）芳烃、0.25毫摩尔醛、0.2摩尔% Fe-SAC、90当量D2O（405 μL）的反应条件下，该催化剂在140°C和2 MPa的H2压力下进行了反应（方案6）。非均相Fe-SAC可以通过简单的离心操作从反应体系中回收。回收的催化剂依次用乙醇（3 × 50 mL）洗涤并在80°C下干燥2小时，然后用于下一轮反应，催化剂在五个循环中的活性保持不变，脱氘率仍达到80%（方案6c）。

2.2.2 基于贵金属的非均相催化剂

由于与非贵金属催化剂相比，贵金属催化剂即使在低负载和温和条件下仍能提供理想的催化活性，因此在学术界和工业界仍对其有相当大的兴趣。我们回顾了最近报道的几种基于贵金属的非均相催化剂。铱（Ir）是一种用于H/D交换的关键贵金属催化剂；由于成本较高，人们转向开发可回收的非均相铱催化剂。2025年，Chen等人81报道了一种非均相Ir(0)催化剂CpIr@HCPs-(2-OH-4-phenylpyridine)，通过将[CpIrCl2]配位固定在经过2-OH-4-phenylpyridine配体修饰的超交联聚合物上来制备（方案7）。该催化系统用于在CD3OD作为氘源的条件下，对胺类进行N-三氘甲基化反应。该反应在125°C下进行15小时，催化剂用量为0.5摩尔%，KOH用量为0.3当量（方案7a）。在这些条件下，包括电子和空间结构各异的磺酰胺在内的多种芳香族和脂肪族胺类顺利转化为相应的N-三氘甲基化产物，产率高达92%。机理研究表明，这种反应涉及到金属-配体的双功能机制：CD3OD的脱氢，缩合生成亚胺，随后通过Ir–D和配体OD的传递进行还原，从而再生活性物种。这项工作的亮点在于证明了催化剂的可回收性和稳定性。通过对模型化合物（苯胺及其三氘甲基化衍生物）进行六次连续循环实验，催化剂活性保持在较高水平（每次循环的产率≥86%）（方案7b）。反应后的分析显示铱的损失很小（从3.35 wt%降至3.07 wt%），并且通过扫描电子显微镜（SEM）和能量分散X射线光谱（EDS）映射确认了形貌的保持。这种稳定性归因于Ir与聚合物基质中的配体之间的强配位作用，以及多孔框架保持金属中心的能力。总体而言，这项研究有效地解决了铱催化剂在H/D交换反应中的可回收性问题，通过将关键配体锚定在热稳定的多孔聚合物网络中，为未来的同位素标记化学中的非均相系统树立了先例。

(a) 胺类和磺酰胺的N-三氘甲基化。未报告氘掺入的百分比。(b) 使用Cp*Ir@HCPs-(2-OH-4-phenylpyridine)对胺类进行N-三氘甲基化的可回收性。改编自Chen等人的研究，经美国化学学会许可，版权 ? 2025。在最近的一项研究中，Huo等人82报道了一种无添加剂的在水中的长链烯烃的氢氨基甲基化反应，使用含铱的亲水性N-杂环卡宾（NHC）复合物作为可回收催化剂。当使用D2O代替H2O在标准条件下进行反应时，获得了高产率的脱氨基甲基化产物，氘掺入量高达约90–97%（方案8）。在这种系统中，H2O或D2O不仅作为溶剂，还作为H/D源，CO通过水-气转移反应（WGSR）促进H2/D2的生成。催化循环包括Ir催化的烯烃氢甲酰化为醛中间体，随后与胺进行还原胺化，这一过程通过分离反应中间体得到证实。脱氘研究显示，在苄基和芳香位置的选择性氘掺入，例如生成产物26和29的产率很高，而动力学同位素效应测量（KIE ≈ 3.0）表明WGSR步骤是决定反应速率的关键步骤。催化剂的回收涉及将水溶性铱催化剂从反应混合物中简单液-液萃取到水相中。回收的水相催化剂直接用于下一次反应，无需额外活化。回收实验显示，在最初几个循环中氘掺入量达到99%，但随着反应过程中含氢水的逐渐积累以及随后的水-气转移反应，第四个循环后氘掺入量略有下降（约97%）。值得注意的是，这种方法适用于复杂底物，例如一步合成了氘代多巴胺受体配体32, BP897-d12。这些结果展示了一种机制明确且可持续的位点选择性同位素标记策略，对机理研究和代谢稳定药物类似物的制备具有指导意义。

Kramer等人83开发了新型的Pt复合体，用于芳香族底物的催化氢/氘（H/D）交换反应（方案9）。Pt(II)水合物（Pt-1和Pt-2）通过刚性SiO3 tether锚定在介孔二氧化硅纳米粒子（MSN）上，这种 immobilization策略旨在通过防止颗粒内和颗粒间的协调来提高催化剂的稳定性和可回收性。主要研究的反应是使用固定在MSN上的Pt(II)水合物对芳香族底物中的C(sp2)–H键进行H/D交换。该催化剂促进了芳香族底物中的氢原子与来自氘代溶剂（如D2O-2,2,2-trifluoroethanol-d1或CD3CO2D）中的D原子之间的交换。这些反应通常在80°C下进行，使用D2O和TFE-d1的混合物作为氘（D）的来源，而使用CD3CO2D的反应则需要高达120°C的温度（图9）。固定的Pt(II)催化剂表现出比原始Pt(II)配合物更高的活性和化学稳定性，其TON值是原始配合物的2-10倍。此外，固定化的催化剂能够在多次循环使用后保持其活性，而没有显著的活性损失。此外，这种催化剂具有很好的通用性，能够有效地促进使用D2O-TFE-d1和CD3CO2D的H/D交换反应，其中CD3CO2D是一种更易获得且成本更低的氘源。另外，使用刚性的SiO3 tether将催化剂固定在MSN（金属纳米骨架）上，显著提高了催化剂的性能和可回收性，使其成为有机化合物氘代的一个有前景的选项。

催化异丁烯的H/D交换反应的Pt配合物。改编自Kramer等人83年的研究，并获得了美国化学会的许可。2025年，Wu等人84年报告了使用多孔“超级润湿”碳载钯催化剂（Pd/SPC）对醛类化合物进行脱氧氘代，以合成含有氘代甲基的芳香族化合物（图10）。多孔Pd/SPC催化剂的催化性能归因于表面润湿性和钯金属中心的富电子特性的共同作用。机理研究还揭示了一个分步的氘代过程，包括H/D交换、D的添加以及随后在成本效益高的D2O/H2反应条件下的脱氧氘代。在这个过程中，D2通过H2和D2O之间的H/D交换原位生成，并被富电子的Pd中心有效捕获。这些Pd位点随后通过含氘的醇中间体促进了C–O键的脱氢分解。醛类化合物的脱氧氘代平均产率超过了90%，甲基上的氘含量达到了≥95%，表明这种催化剂能够很好地容忍供电子的取代基。相比之下，对于含有吸电子基团的底物，在脱氧氘代过程中，竞争性的还原途径降低了产物中CD3标记化合物的选择性。Pd/SPC催化剂在使用2-萘醛作为模型底物时，可回收性达到了五次循环，最终得到了2-甲基萘-d3（36h）作为产品。在五个连续的催化循环中，D含量和选择性逐渐从98%下降到90%，而转化率保持不变（图10c）。在五个循环后，未观察到Pd/SPC催化剂中的Pd纳米颗粒出现可见的团聚现象。然而，在第一次和第五次循环后，催化剂表面上的Pd2+物种数量明显增加。

（a）PD/SPC对醛类化合物35的选择性脱氧氘代；（b）提出的反应机理；（c）使用2-萘醛作为模型底物的可回收性研究。改编自Wu等人84年的研究，并获得了Wiley-VCH GmbH的许可。Li等人85,86年报告了使用单原子钯催化剂（Pd-SAC）对苄基醇进行α位选择性H/D交换。Pd-SAC在H/D交换中表现出出色的活性和选择性，能够在α位实现高达95%的氘结合，同时抑制了不希望的途径，如α,β多位点氘代（如图11a-d所示）。机理研究表明，Pd-SAC通过两种不同的表面途径促进位点选择性的H/D交换：（i）一种之前未报道的直接C–H键活化机制；（ii）一种改良的氢转移过程，其中高压氢抑制了酮-烯醇互变异构，从而显著减少了α,β多位点氘代的发生（图11b，橙色轴表示）。Pd-SAC催化剂可以在多次循环中使用，尽管第二次循环后氘结合百分比略有下降，例如使用1-苯乙醇作为模型底物可以得到2-甲基萘-d3（图11b）。反应后，用1:1的去离子水和乙醇混合物洗涤三次用过的Pd/SPC催化剂，然后在80°C下干燥。干燥后的Pd-SAC被精细研磨，并在马弗炉中以400°C煅烧2小时，接着在10% H2/He气氛中以150°C还原2小时，之后用于循环实验。

（a）单原子钯催化剂（Pd-SAC）对苄基醇37的α位选择性H/D交换；（b）催化剂的可回收性研究（使用1-苯乙醇作为模型化合物），橙色轴显示了底物中β氢的氘代百分比。改编自Li等人85年的研究，并获得了Wiley-VCH GmbH的许可。Meng等人89年报告了使用市售的可回收Pd/Al2O3催化剂和D2气体作为氘源，对PV取代的萘衍生物进行氘代。萘在D2气氛下被氘代，所有四个萘环位置（C1–C4）的氘结合率均达到了≥95%。相比之下，当反应在含有H2的氘代甲醇中进行时，产物中没有检测到D，这证实了分子D（D2）而不是溶剂是唯一的氘源。进一步对位点特异性氘结合的分析表明，C1和C2位置的氘原子仅通过顺式添加引入，氘代水平分别为96%和95%。在C2位置相对于膦酰基的顺式取向中没有检测到D。在C3和C4位置，相对于膦酰基的trans-取向中，85%的D被结合，而顺式位置中只有13%的D被结合。仅通过氢化反应就展示了催化剂的可回收性：反应混合物被离心后，通过移除上清液将催化剂从反应混合物中分离出来，剩余的催化剂用甲醇洗涤三次，然后通过向洗涤过的催化剂中引入新的底物和溶剂重复反应。这个过程重复了五次，没有观察到催化剂活性的下降。Hu等人90年报告了一种由Re2O7催化剂催化的延迟C–H氘代反应。由于其硬酸性和软酸性的双重特性，铼复合物在有机转化中引起了广泛关注。先前的研究已经表明，Re2O7与弱酸性溶剂（如HFIP）之间的氢键作用显著提高了催化剂激活羟基、电子失活的烯烃和环丙烷在各种具有挑战性的转化中的效率。Hu等人90年报告说，当与Re2O7催化结合时，弱酸AcOD可以有效用于选择性芳烃C–H氘代。在这个系统中，AcOD既充当氘结合供体，也充当廉价的氘源。与之前使用D2SO4、DCl或TfOD等强酸的策略相比，这种方法显示出了更广泛的底物适用范围。这些反应是在120°C下进行的，使用了多种芳烃（包括杂环化合物、生物分子）（1.0当量）、AcOD（0.25 M）和Re2O7（1 mol%）（图12）。增强的反应性归因于ReO4?和AcOD之间提出的D键相互作用，这一假设得到了1H NMR研究和DFT计算的支持。在标准反应条件下使用1,4-二甲氧基苯进行了底物回收实验。在第一次循环中，发现了84%的氘结合率。经过简单的回收程序后，第二次循环将氘结合率进一步提高到了95%。遗憾的是，没有提供其原因。

可回收的铼催化剂Re2O7对（杂）芳烃的C–H位进行氘代。改编自Hu等人90年的研究，并获得了美国化学会的许可。Sadjadi等人94年报告了一种实用且可回收的异质系统，用于使用市售的5 wt% Pt/C和D2O作为氘源合成苯-d6（图13）。反应在1 atm H2压力下、180°C下进行，使用相对于苯的20 wt% Pt/C，以及D2O与苯的体积比为34:1。在这些条件下，单次24小时运行中实现了大约90%的氘结合率。在相同条件下重复三次循环后，氘结合率提高到了99.6%。催化剂可以通过简单过滤轻松回收并重复使用；一次回收后的批次提供了87%的氘结合率，表明催化剂在一次使用后仍保持良好的催化活性。作者指出，催化剂的可回收性证明了其相对较高的成本是合理的。然而，只展示了一次回收尝试，没有详细分析回收后可能的金属浸出或催化剂形态变化，这不足以满足工业应用通常所需的多次循环稳定性。相比之下，作为基准的均相CF3CO2D协议需要在110°C下进行十天，并且需要大量过量的酸才能达到类似的同位素纯度，而且试剂回收的机会有限。总体而言，Pt/C代表了一种更清洁、可回收且操作简单的使用D2O进行H/D交换的选择，尽管其长期可重复性仍有待进一步验证。

基于铑的催化剂也被报道用于H/D交换反应。Asif等人95年报道了一种原子级分散的Rh/TiO2催化剂，用于肉桂酸43的串联氢化和H/D交换，使用D2O（约500当量）作为氘源，实现了卓越的氘结合效率（在α位为94%，在β位为99%）（图14），明显优于Rh纳米颗粒（基于商业样品的对照研究）和均相Rh配合物。这项工作巧妙地表明，在反应条件下，单原子催化中的Rh–O界面位点使得原本具有挑战性的α-C–H活化成为可能。这表明，活性的单原子构型在反应条件下是亚稳态的，影响了系统的实际可重复性。机理实验揭示了α-C–H活化是限制步骤，突出了Rh–O界面配合作用的作用，但该工作缺乏深入的动力学同位素或原位光谱证据来支持所提出的路径。此外，该研究还暴露了催化剂可回收性和结构稳定性方面的关键限制：虽然催化后没有检测到Rh的浸出，但在重复使用过程中Rh单原子迅速聚集成纳米颗粒，导致α-氘代效率显著下降（如图14c所示，从95%下降到40%）。

（a）由原子级分散的Rh催化剂催化的肉桂酸的一锅串联氢化和H/D交换；（b）将43转化为44的催化剂回收实验。改编自Asif等人95年的研究，并获得了CC BY 4.0许可。MDPI版权所有，2025年。在最近的一项研究中，Zahedi等人96年报道了使用基于咪唑鎓支持的离子液体相（SLIP）上的钌磷化物纳米颗粒（Ru50P50@SILP）作为催化剂，对杂芳烃进行氢化。使用相同的催化剂，作者报道了以D2为氘源，以98%的产率合成了cuspareine的氘代类似物，这是一种天然的tetrahydro-quinoline。通过使用庚烷和乙醇洗涤Ru50P50@SILP催化剂，评估了其可回收性，并分别进行了四次和五次的循环使用（图15b）。

（a）cuspareine的氘代类似物的合成；（b）选择性氢化喹啉45的回收实验：（i）用庚烷洗涤催化剂；（ii）用乙醇洗涤催化剂。改编自Zahedi等人96年的研究，并获得了CC BY 4.0许可。美国化学会版权所有，2025年。

2.3. 双金属催化剂

尽管异质催化剂因其易于制备和分离而得到广泛认可，但它们经常遇到诸如反应速率慢和氘源利用率低等显著限制，这主要是由于多步骤反应所致。为了克服这些挑战并提高催化性能，调节催化剂的活性中心是一个有前途的改进方向，这可以通过使用含有来自d区两侧的两个过渡金属原子的异相双金属系统来实现。这样的混合物可以导致高度极化的金属-金属相互作用，通常会导致与底物的不对称相互作用，这可以用来促进C–H键的裂解。

Pichugov等人100年报道了使用硅载体上的铪-铱（Hf–Ir）双金属复合物通过H/D交换对正戊烷48进行脱氘。这部小说描述了通过表面有机金属化学方法制备的、固定在二氧化硅上的、结构明确的铪-铱催化剂。该方法利用了[?SiOHf(CH2tBu)2(μ-H)3IrCp*]表面位点，将催化剂载体的表面视为配体，旨在引导其反应性朝向有机金属或配位复合物等分子前体。这种铪-铱催化剂在用D2对烷烃进行全氘代化过程中表现出高效性和选择性，例如n-戊烷的氘代化效率低于2%，转化率为95%（见图16）。与在SiO2载体上的单金属铪和铱催化剂相比，该催化剂在相同的实验条件下没有发生显著的脱氘现象。这种铪-铱/SiO2催化剂在连续三次催化过程中保持了稳定的活性和选择性。每次循环后，将气相排出，重新引入新鲜的n-戊烷和D2，并在相同的实验条件下进行反应，其性能没有下降。如果能够继续进行这种回收实验直到催化剂出现降解或活性丧失的迹象，那将是非常有趣的。

图16展示了在催化剂（0.5 mol%）存在下，n-戊烷与D2在加热条件下反应生成氘代戊烷的过程。改编自Pichugov等人的研究，采用CC BY 4.0许可协议。Wiley-VCH GmbH版权所有 ? 2024。采用类似策略，Pichugov等人还报道了使用二氧化硅载体的钽-钴异双金属催化剂[Ta(CH2tBu)2(μ-CHtBu)2CoCp*]对n-戊烷的氘代化。每次催化循环后，将气相排出，并在相同的反应条件下（室温，D2压力<1巴，催化剂浓度1 mol%）重新引入新鲜的n-戊烷和D2。该催化剂在所有循环中均保持了相同的活性：第一次循环后D的掺入率为79%，第二次和第三次循环分别为75%和72%。Jiang等人还报道了一种基于氧化铝的铂体系，用于在芳烃中通过二氧化氘进行H/D交换反应。他们成功开发了一种复杂的铂/Ca12Al14Ox催化剂，使用低成本的水作为D2O源，实现了对甲苯等芳烃96%的超高氘代化效率，比广泛使用的Pt/C催化剂高出14%（见图17）。

图17展示了在催化剂存在下，n-戊烷与D2在加热条件下反应生成氘代戊烷的过程。

(a) 在反应条件下使用铂催化剂对芳烃进行氘代化：底物（0.35 mmol），[Pt]催化剂（7 mol%），D2O（1.75 mL），H2在150 °C下反应4小时。D的掺入百分比用方括号表示，随后是平均产率。(b) 使用甲苯进行氢同位素交换的回收实验。改编自Jiang等人的研究，经Wiley-VCH GmbH许可，版权所有 ? 2023。该催化剂可以重新激活和回收，虽然再激活过程不是绿色技术，但它需要在空气中于400 °C下煅烧10分钟，然后在惰性气氛中冷却至室温。该催化剂在九次循环中保持了其活性，之后再次被激活以继续进行七次循环（见图17b）。各种表征技术显示，铂与Ca12Al14O之间的相互作用使得铂同时存在于两种不同的氧化态（Pt(δ+)和Pt(0)），这两种状态协同作用促进了氧化和消除反应。这种独特的铂价态增强了H/D交换所需的过程，显著提高了反应速率和氢同位素交换系统的稳定性。

2.4. 压电催化剂

Qu等人开发了一种机械化学方法，使用D2O作为氘源和BaTiO3作为压电材料（一种在受到机械应力时能产生电荷的物质），对活化和未活化的烷基卤化物（X = Cl、Br和I）进行氘代化（见图18）。这种方法可以促进一系列一级（如53a–e）、二级（如53g）和三级（如53f、53h）烷基卤化物以及药物分子类似物（如50i，一种常用的降胆固醇药物）的脱卤氘代化，仅使用化学计量的D2O（见图18a中选择的底物范围）。催化剂BaTiO3可以通过物理分离轻松回收，并在随后的九次实验中重复使用，例如在1-(4-(苯氧基)苯基)-2-溴丙-1-酮的例子中得到了证明（见图18b）。然而，尽管更重要的参数D的掺入百分比（91%）保持较高水平，但每次循环后产率有所下降：第一次反应后为95%，到第九次循环时降至80%（见图18）。

(a) 可以进行机械化学脱卤氘代化的底物示例。(b) BaTiO3的回收实验。改编自Qu等人的研究，采用CC BY 4.0许可协议，Wiley-VCH GmbH版权所有 ? 2025。

2.5. 电催化剂

电化学在有机合成中代表了一种环境友好的策略，依赖于使用电流的氧化还原反应。已经通过电化学方法实现了有机化合物的氘代化。Gao等人报道了电选择性的C(sp3)-H氘代化异吲哚酮（这是首次通过H/D交换实现异吲哚酮的氘代化）。这种电化学方法提供了一种在温和、中性条件下高效合成氘代异吲哚酮的方法。总共使用了39种底物，该方法实现了超过90%的D掺入率，包括各种药物分子（见图19）。电化学反应器配备了石墨棒作为阳极，铝或锌棒作为阴极，并使用(CD3)2CO作为D源。优化的反应条件（室温下5 mA电流）使得异吲哚酮作为底物时D的掺入率达到96%。为了展示该方法的合成效用，还报道了对药物分子的修饰，例如indobufen衍生物55e、dehydroabietylamine衍生物55f、mexiletine衍生物55h和胆固醇衍生物均被高效转化为它们的氘代形式（见图19）。

合成氘代异吲哚酮51，包括对选定药物分子的后期修饰。改编自Gao等人的研究，经英国皇家化学学会许可，版权所有 ? 2023。类似地，Wang等人报道了使用聚苯胺功能化的钯催化剂（Pd/PANI）在镍泡沫上进行的电催化炔烃半氢化和氘代化。Pd/PANI通过循环伏安电沉积过程固定在镍泡沫（NF）上。所得到的Pd0.3/PANI-NF材料在常温和条件下对电催化炔烃半氢化（氘代化）反应显示出优异的选择性和活性：各种官能团的端炔和内部炔烃都能高效转化为相应的烯烃，产率高达92%，使用D2O作为D源（见图20）。这是在低Pd负载量（0.4 mol%）下实现的，同时保持了88%的高法拉第效率，意味着电催化剂有效地利用了电子进行氘代化反应，并且电流浪费很少。该催化剂还表现出优异的稳定性，能够在CF氛围下进行六次循环的克级烯烃合成（仅对氢化进行了验证）。TOF高达88 h?1，TONs超过2100，该系统的性能优于之前报道的不可回收催化剂。

图20展示了使用D2O和Pd0.3/PANI-NF催化剂对炔烃进行电催化半氘代化的底物范围。D的掺入百分比用方括号表示，随后是平均产率。改编自Wang等人的研究，采用CC BY 4.0许可协议，Elsevier版权所有 ? 2024。He等人报道了一种稳健的Cu–Pd双金属电催化系统，解决了由于竞争性D2释放反应（DER）导致的脱卤氘代化反应中法拉第效率（FE）低的问题。设计了CuPd0.52纳米线阵列催化剂，形成了带正电的Cu（标记为Cuδ+）位点，以增强芳基碘化物的吸附和活化，从而改善了质量传递和反应动力学。通过使用18-冠-6醚作为电解质添加剂来重新配置界面D2O环境，这种双重策略有效地促进了氘代产物的选择性生成，不仅增加了底物-催化剂的相互作用，还抑制了DER。在这种优化条件下（?100 mA cm?2，0.5 M K2CO3在乙腈/D2O电解质中），该系统实现了4-碘苯胺的脱卤氘代化FE为84%，显著优于传统的Cu基催化剂。进一步的研究通过原位光谱、密度泛函理论（DFT）计算和电化学动力学探索了性能提升的机制。Cuδ+位点的存在降低了C–I键断裂的活化能，并促进了底物的扩散，而冠醚破坏了K+离子的水合壳层，并调节了与界面D2O的氢键结合，从而减缓了水的解离和DER。尽管没有明确展示长期的可回收性测试，但该系统在包括芳基溴化物和烷基氯化物在内的多种底物类型上显示出稳定的性能，并且能够耐受可还原的官能团，如腈类、炔烃和羧酸。Bu等人报道了一种可回收的钌（Ru）电极，用于可扩展的（杂）芳烃和多氟芳烃的还原氘代化。使用D2O作为D源，该方法能够制备出超过120种选择性氘代的构建块和13种模型药物，氘代率超过92%。使用常见的异质催化剂（Pd/C、Ir/C、Pt/C和Ru/C）对3,5-二-叔丁基-1,1′-联苯进行还原氢化时，仅显示出微弱的活性。相比之下，掺氮的Ru电极（Ru-N/CF）实现了99%的产率（见图21a）。用D2O代替H2O后，产物中的每个分子含有7.2个D原子。对照实验表明，N掺杂和Ru金属对于高反应性都是必不可少的，因为像Ru/CF、N/CF和其他金属掺杂电极（Pd-N/CF、Pt-N/CF、Rh-N/CF）几乎没有活性。这突显了Ru-N/CF电极在还原氘代化中的选择性和效率。电解池配备了碳毡阳极和N掺杂的碳毡负载Ru阴极，nBu4NBr、nBu4NCl和NaF作为电化学还原氘代的电解质。在十次芳烃电还原循环中，产率和总D含量几乎没有变化，表明Ru-N/CF的催化活性非常稳定（见图21b）。进一步的ICP-OES结果也表明，在使用不同底物和进行回收实验后，只有微量的Ru流失（0.006–0.128 ppm）。为了进一步展示电催化剂的实用性，研究人员使用标准反应条件制备了几种现有的氘代药物分子，如D标记的低血糖药物格列吡嗪、D标记的祛痰药溴己新、D标记的抗凝血药物阿哌沙班等（见图21）。

(a) 使用可回收Ru电极对（杂）芳烃进行可扩展的还原氘代化。(b) 使用Ru-N/CF催化的N-甲基苯甲酰胺还原氘代的回收实验。改编自Bu等人的研究，经Springer Nature许可，版权所有 ? 2024。Wang等人报道了一种使用迪亚苯胺功能化的钯催化剂（Pd/PANI）在镍泡沫上进行的电催化炔烃半氢化和氘代化。Pd/PANI通过循环伏安电沉积过程固定在镍泡沫（NF）上。所得到的Pd0.3/PANI-NF材料在常温和条件下对电催化炔烃半氢化（氘代化）反应显示出优异的选择性和活性：各种官能团的末端和内部炔烃都能高效转化为相应的烯烃，产率高达92%，使用D2O作为D源（见图20）。这是在低Pd负载量（0.4 mol%）下实现的，同时保持了88%的高法拉第效率，意味着电催化剂有效地利用了电子进行氘代化反应，且电流浪费很少。该催化剂还表现出优异的稳定性，能够在CF氛围下进行六次循环的克级烯烃合成（仅对氢化进行了验证）。TOF高达88 h?1，TONs超过2100，该系统的性能优于之前报道的不可回收催化剂。

图20展示了使用D2O和Pd0.3/PANI-NF催化剂对炔烃进行电催化半氘代化的底物范围。D的掺入百分比用方括号表示，随后是平均产率。改编自Wang等人的研究，采用CC BY 4.0许可协议，Elsevier版权所有 ? 2024。He等人报道了一种稳健的Cu–Pd双金属电催化系统，解决了由于竞争性D2释放反应（DER）导致的脱卤氘代化反应中法拉第效率低的问题。设计的CuPd0.52纳米线阵列催化剂形成了带正电的Cu（标记为Cuδ+）位点，以增强芳基碘化物的吸附和活化，从而改善了质量传递和反应动力学。作为催化剂设计的补充，研究使用了18-冠-6醚作为电解质添加剂来重新配置界面D2O环境。这种双重策略不仅增加了底物-催化剂的相互作用，还抑制了DER，有效地促进了氘代产物的选择性生成。在优化条件下（?100 mA cm?2，0.5 M K2CO3在乙腈/D2O电解质中），该系统实现了4-碘苯胺的脱卤氘代化FE为84%，显著优于传统的Cu基催化剂。进一步的研究通过原位光谱、DFT计算和电化学动力学探讨了性能提升的机制。Cuδ+位点的存在降低了C–I键断裂的活化能，并促进了底物的扩散，而冠醚破坏了K+离子的水合壳层并调节了与界面D2O的氢键结合，从而减缓了水的解离和DER。尽管没有明确展示长期的可回收性测试，但该系统在包括芳基溴化物和烷基氯化物在内的多种底物类型上表现出稳定的性能，并且能够耐受可还原的官能团，如腈类、炔烃和羧酸。Bu等人报道了一种可回收的钌（Ru）电极，用于（杂）芳烃和多氟芳烃的可扩展还原氘代化。使用D2O作为D源，该方法能够制备出超过120种选择性氘代的构建块和13种模型药物，氘代率超过92%。初步测试使用了常见的异质催化剂（Pd/C、Ir/C、Pt/C和Ru/C）对3,5-二-叔丁基-1,1′-联苯进行还原氢化，但活性很低。相比之下，掺氮的Ru电极（Ru-N/CF）实现了99%的产率（见图21a）。用D2O代替H2O后，产物中的每个分子含有7.2个D原子。对照实验表明，N掺杂和Ru金属对于高反应性都是必不可少的，因为像Ru/CF、N/CF和其他金属掺杂电极（Pd-N/CF、Pt-N/CF、Rh-N/CF）几乎没有活性。这突显了Ru-N/CF电极在还原氘代化中的选择性和效率。电解池配备了碳毡阳极和N掺杂的碳毡负载Ru阴极，nBu4NBr、nBu4NCl和NaF作为电化学还原氘代的电解质。在十次芳烃电还原循环中，产率和总D含量几乎没有变化，表明Ru-N/CF的催化活性非常稳定（见图21b）。进一步的ICP-OES结果还表明，在使用不同底物和进行回收实验后，只有微量的Ru流失（0.006–0.128 ppm）。为了进一步展示电催化剂的实用性，研究人员使用标准反应条件制备了几种现有的氘代药物分子，如D标记的低血糖药物格列吡嗪、D标记的祛痰药溴己新、D标记的抗凝血药物阿哌沙班等（见图21）。

(a) 使用可回收Ru电极对（杂）芳烃和多氟芳烃进行可扩展的还原氘代化。(b) 使用Ru-N/CF催化的N-甲基苯甲酰胺还原氘代的回收实验。改编自Bu等人的研究，经Springer Nature许可，版权所有 ? 2024。Wang等人报道了一种使用D2O作为D源对未活化烯烃进行简单电还原（氘代化）的方法。电催化过程中使用了Fe作为阳极，Cu作为阴极，电流恒定为10 mA。硅衍生物（Ph3SiCl）被用作催化剂的添加剂，在CF电化学条件下作为D载体从D2O生成高活性的硅烷物种，从而以良好的产率和优异的D掺入率（超过99%）获得了所需的氘代产物（见图22）。

图22展示了未活化烯烃的电还原氘代化范围，改编自Wang等人的研究，采用CC BY 4.0许可协议，Springer Nature版权所有 ? 2024。这种策略的显著优点包括在反应系统中使用简单且低成本的氯硅烷作为D载体，使用D2O作为D源，使用低成本的Fe基电催化剂，具有高化学选择性和区域选择性，以及能够对天然存在的化合物和药物衍生物进行后期氘代化。这些发现强调了有机电催化作为高效且低成本的工具在制备氘代化合物方面的实际可行性，进一步扩展了其在D标记药物开发中的应用范围。在另一项研究中，Wang等人使用Ru纳米颗粒（Ru NPs）合成了氘代硅烷62，这是一种多功能的D源。在这项研究中，报道了一种使用Ru-bpy@γ-Al2O3 NPs进行H/D交换的有效方法，其中从D2O的电解过程中原位生成的D2气体作为D源（见图23）。催化剂可以通过离心从反应混合物中成功回收。在模型底物上进行的可回收性测试中，63a的产率和氘代率分别在五个循环中保持稳定在99%和97%（见图23b）。

(a) 使用Ru-bpy@γ-Al2O3 NPs进行硅烷的H/D交换。(b) 通过二甲苯基硅烷制备63a的可回收性实验。改编自Wang等人的研究112，并获得了英国皇家化学学会的许可。版权所有 ? 2025年。Bu等人113开发了一种用于烯烃氢化和氘化的电催化系统，该系统采用Rh和Ru修饰的氮掺杂石墨毡（NGF）电极，其中H2O或D2O作为唯一的氢/氘源。该过程能够高效地还原各种单取代、双取代、三取代和四取代的烯烃，包括生物活性和类似药物的底物，实现了高产率（>90%）和优异的氘 incorporation（70–95%）（图24）。根据所提出的机理，烯烃首先被吸附在金属纳米颗粒I上并生成中间体II。然后，D2O在经过改性的电极上被还原形成M–D物种III。接下来，被吸附的烯烃被M–D还原生成C–M物种IV，再进一步被另一个D*还原生成氘代烯烃b。同时，氧析出反应（OER）发生在阳极上（图24）。

电催化氘化（选例显示）及提出的机理，改编自Bu等人的研究113，并获得了美国化学学会的许可。版权所有 ? 2025年。

2.6 光催化剂和光氧化还原催化剂

自由基化学在有机合成领域取得了显著进展，甚至扩展到了同位素交换有机转化。光辅助的有机反应是环境友好的、高效的。光催化剂（PC）和光源是实现这些转化的关键组成部分，它们能够在温和条件下有效生成活性自由基中间体。一些最近涉及光辅助催化的有机转化包括有机化合物的氘化反应，例如卤素交换、脱羧以及α-氘代α-氨基酸衍生物的合成。Hu等人114报道了一种可见光辅助的有机光催化方法，用于多种烷基溴化物66的脱卤化氘化（图25a）。脱卤化氘化过程中涉及两种主要机理（图25b）：（1）首先是硅基自由基诱导的卤素原子转移，随后是（2）硫醇促成的D原子转移。在光催化剂存在下，硅羧酸在可见光照射下容易生成硅基自由基，这些自由基能够有效地断裂有机溴化物中的C–Br键。反应条件包括使用1,2,3,5-四（咔唑-9-基）-4,6-二氰基苯作为光催化剂，TRIP硫醇，Ph2tBuSiCO2H，咪唑，1,4-二氧化烷/H2O（溶剂），并在蓝光LED照射下进行。生成的碳自由基在硫醇催化剂存在下通过D原子转移被氘化。在标准条件下测试了几种溴取代的药物衍生物的脱卤化氘化反应，例如胆固醇、舒巴坦、葡吡喃糖的氘代衍生物获得了良好的产率（70–79%）（图25c）。

（a）通过有机光催化方法进行的烷基溴化物66的可见光介导的脱卤化氘化。（b）脱卤化氘化的提出机理。（c）可以发生这种转化的底物示例。改编自Hu等人的研究114，并获得了英国皇家化学学会的许可。版权所有 ? 2024年。Maity等人115最近报道了使用CdS量子点（QD）作为异相光催化剂，通过双重HIE途径在药物化合物中进行H/D交换。这种双重途径涉及溶液相和表面相的同位素交换，使得在复杂药物上同时进行多位置氢交换成为可能。简而言之，光氧化还原氘化是通过使用氘代硫醇作为氢原子转移催化剂，CdS作为光催化剂，D2O作为氘源，在室温下使用蓝光LED光源进行的（图26）。光照开启/关闭实验表明，只有当光照开启时，D标记才会增加，这表明HIE反应是一个光驱动的过程。CdS凝胶量子点光催化系统涉及到两条平行的HIE途径：一条在溶液中，另一条在催化剂表面上，允许在不同分子位点同时进行同位素标记。在溶液中，CdS的光激发通过单电子转移（SET）生成自由基中间体，这些中间体与溶液相中的氢原子转移催化剂（如氘代硫醇）反应，实现D转移。同时，CdS表面稳定自由基和吸附的D原子，促进它们转移到表面结合的中间体上。这些互补的途径使得能够精确高效地标记苯基和α-氨基等位点，而CdS表面还进一步稳定了活性中间体，如仲胺、环醚以及烯丙基或乙烯基自由基，增强了氘代药物合成中的HIE反应。CdS催化剂经过了三次循环后仍能恢复并重复使用，形态和催化活性都没有变化（图26）。

使用CdS量子点凝胶的光驱动药物中的H/D交换转化。改编自Maity等人的研究115，并获得了美国化学学会的许可。版权所有 ? 2024年。Xu等人116报道了使用单原子光催化剂对N-杂环芳烃进行氘化的研究。该异相催化是在室温下使用Pd1/TiO2作为光催化剂，并在410 nm光照下和惰性气氛中进行的，使用D2O。选择2-氨基嘧啶的脱卤化氘化作为模型反应来探索单原子钯/TiO2的光催化氘化（图27a）。根据1H NMR分析，HIE选择性地发生在2-氨基嘧啶的C(sp2)–H位置，这些位置邻近杂原子。对照实验（不包含光催化剂或钯，未暴露于光照，或在空气中）没有显示出任何氘化现象，这表明N-杂环芳烃的氘化仅通过单原子光催化驱动。外部加热在黑暗中无法引发H/D反应。光催化后D2O中HDO（0.34 mmol）的增加证实了2-氨基嘧啶与D2O之间的H/D交换发生了。值得注意的是，其他过渡金属纳米粒子（如Pt、Ru、Rh、Ir或Au）与TiO2组成的催化剂没有显示出活性。同样，各种沉积了钯的半导体（例如金红石TiO2、In2O3、Nb2O5、SrTiO3、SiC、BiOCl、BiVO4和Bi2WO6）以及商业10 wt% Pd/C在温和条件下也无法引发氘化。这些发现表明，单原子钯可能是D2O中N-杂环芳烃光催化HIE的关键活性位点。该协议成功地对46种N-杂环芳烃进行了令人满意的氘化。根据机理研究，发现在光照下原位生成的部分还原的单原子钯物种是N-杂环芳香族底物的光催化HIE的活性位点。通过离心分离用过的光催化剂，实现了光催化剂的回收再利用，可以在三个催化循环中使用（氘 incorporation达到99–97%），但在第四/第五个循环后催化效率下降到92%（图27b）。

（a）使用Pd/TiO2光催化剂在N-杂环芳香族骨架上进行的光辅助H/D交换。（b）使用72a作为模型底物的Pd1/TiO2的可回收性研究。改编自Xu等人的研究116，并获得了Springer Nature的许可。版权所有 ? 2026年。在另一项最近的研究中，Wang等人117报道了可回收的Au/CdS纳米片，能够催化CN键的光还原氘化，生成α-氘代胺71，使用D2O作为氘源（图28a）。该光催化反应展示了广泛的底物范围，包括脂肪醛亚胺、芳香醛亚胺和酮亚胺。这种方法利用了在温和条件下的光催化水分解（室温，420 nm光，MeCN/D2O溶剂混合物）生成活性D物种（*D），然后用于选择性地将亚胺还原为α-氘代胺。与原始CdS相比，Au/CdS纳米片催化剂显著增强了电荷分离和转移，由于强Au–S相互作用也抑制了光腐蚀。这不仅稳定了半导体结构，还提高了光催化性能。回收实验（使用N-苯基亚苯胺作为模型化合物）表明，Au/CdS催化剂不仅提高了反应活性，而且在五个循环后仍保持了其催化效率（图28b）。

（a）使用Au/CdS纳米片光催化剂辅助的CN键还原。（b）回收实验。改编自Wang等人的研究117，并获得了美国化学学会的许可。版权所有 ? 2025年。Ma等人118报道了一种光驱动的基于铜的金属硫属超四面体半导体簇（[Cd3CuIn16S35]15? (T4-CdCu)），能够在可见光照射下催化非活化芳烃的非芳基化以及具有高官能团耐受性的芳基/烷基氯化物和芳基氟化物的还原脱卤化以及芳基化和胺化反应（图29）。该催化剂还在D标记研究中实现了氘还原，将蒽75还原为氘代产物，产率为90%，氘 incorporation为97%。此外，它还促进了4-氯苯腈77的氘卤化反应，生成苯腈-4-d178，产率为87%，氘 incorporation为99%。然而，催化剂的可回收性仅在非氘化反应中得到了证明。简而言之，反应后向反应混合物中加入等体积的DCM，T4-CdCu催化剂沉淀下来，而反应产物留在上清液中。通过离心将上清液与沉淀物分离，然后用乙酸乙酯提取并干燥以获得反应产物。沉淀物被干燥后可以重新分散在N2H4·H2O中，用于后续循环（图29）。

使用半导体簇T4-CdCu对底物蒽75和4-氯苯腈77进行氘化。改编自Ma等人118的研究，并获得了Wiley-VCH GmbH的许可。版权所有 ? 2025年。Xu等人119报道了一种基于硫醇介导的H/D交换和D2O作为还原剂和氘源的脱氢还原胺化过程，使用了一种可回收的共轭微孔聚合物基光催化剂（图4）。图4。

（a）显示了多位置胺脱氢还原的一般光催化过程示意图，（b）和（c）展示了该过程的提出机理（HDE = 氢-氘交换）。（d）使用N-苯基亚苯胺作为模型底物的回收实验。（e）光催化反应前后PC（Poly-5CzBN）的FT-IR光谱。改编自Xu等人的研究119，并获得了美国化学学会的许可。版权所有 ? 2025年。在这种情况下，光催化剂是4CzIPN、4DPAIPN或5CzBN的聚合物衍生物，根据Zhang等人最初开发的程序制备120，通过使用FeCl3在三氯乙烷中氧化偶联聚合物单体制得。光催化氘化的机理（图4b和c）如下：在光催化剂存在下生成自由基RS˙。RS˙随后通过氢原子转移（HAT）与甲酸盐反应生成CO2˙?，同时再生硫醇（RSH），然后RSH可以与D2O进行H/D交换生成RSD。CO2˙?与亚胺离子（I）（来自胺底物）之间发生单电子转移（SET），生成自由基（II）和CO2。随后的D原子转移（DAT）通过RSD使自由基（II）抽取一个D原子，生成中间体（III）。该中间体随后对其α-氨基C–H键进行HDE，最终生成多重氘代的胺产物。研究人员使用这种光催化方法展示了广泛的底物范围，并证明了异相光催化剂的可回收性（图4d）。尽管观察到一些活性略有下降，但催化剂在四个循环后仍保持了其活性（反应产率和D incorporation百分比）。使用傅里叶变换红外光谱分析了反应前后的催化剂稳定性（图4e）。这种方法对固态变化不够敏感：也许X射线粉末衍射会提供更有用的信息。

3. 用于连续流动化学系统的固定化催化剂

连续流动（CF）提供了一种高效且可扩展的方法，与传统批量工艺相比，还提高了安全性、生产率和催化剂寿命。这些系统的有效性取决于固定化且可回收的催化床层的开发，这些催化层在长时间运行过程中能够保持活性和结构完整性。最近的进展集中在支撑金属催化剂和无金属多孔材料上，这两种方法是实现稳定流动氘化的互补策略。有 several 报告介绍了使用 CF 化学进行氘化反应。最近，Minya 等人122 报告了使用市售的 RANEY? (RaNi) 催化剂通过 CF 方法对 N-杂环化合物和药物进行氘化，该催化剂与广泛的 N-杂环化合物和药物化合物兼容。简要来说，流动实验是在 HCube? Pro 氢化反应器中进行的，使用 D2O 而不是 H2O，D2O 可以电化学生成用于 HIE 反应的 D2 气体。反应在 150 °C 和 10 bar 的压力下进行，流量保持在 0.3–2.0 mL min?1。一个典型的 30 mm 卡匣子包含大约 490 mg 的 RaNi。单个催化剂卡匣子用于多个底物的 HIE，规模为 0.3–2.1 mmol。每个循环后，RaNi 催化剂都用咖啡因重新处理。氘代反应已在多种N-杂环化合物上成功实现，包括嘌呤和吡啶类底物、咪唑类化合物以及药物。图30展示了一些示例。使用甲基咪唑羧酸盐作为模型底物，并采用50摩尔%的RaNi进行对照实验，这为RaNi在H/D交换过程中的作用以及反应条件提供了关键见解。值得注意的是，即使在长时间反应后，批次反应也仅产生了单氘代产物。而流动反应在更短的时间内实现了几乎两倍的氘原子掺入量，这凸显了连续流动（CF）系统的动力学优势（见图30）。

使用RaNi对N-杂环化合物进行氘代（采用CFR技术）。改编自Minya等人的研究，并经Wiley-VCH GmbH许可。版权所有 ? 2024。还有报道指出使用Ru催化的D原子掺入方法。Sakurada等人报道了一种在连续流动条件下，利用Ru/C催化剂对碳水化合物进行位点和立体选择性的D标记的协议。通过增加流动反应器中催化剂盒的孔隙率，提高了D标记的效率，同时保持了高选择性。简而言之，催化剂盒（直径：3.0毫米，长度：200毫米）装有130毫克的10% Ru/C（无需稀释剂）。将甲基-α-葡萄糖吡喃苷的D2O溶液（浓度0.125 M）以0.05毫升每分钟的流速引入，同时通入0.8毫升每分钟的氢气。反应在80°C下进行4小时。在优化的流动条件下，甲基-α-葡萄糖吡喃苷的C2、C3、C4和C6位置发生了选择性的氘代，生成了多氘代的甲基苷-d5，且催化剂盒未发生堵塞。值得注意的是，在连续150小时的氘代过程中，该催化剂的活性保持稳定，甲基-α-葡萄糖吡喃苷-d5的四乙酸酯衍生物的D原子掺入量超过了90%，吨产率（TON）达到了1021（见图5）。与传统的批次工艺相比，这种方法具有显著优势，包括通过减少能源消耗、化学物质使用和废弃物产生来实现更高的可持续性，同时节省了贵重金属Ru（见图5）。

甲基-α-葡萄糖吡喃苷的长时间连续流动氘代。改编自Sakurada等人的研究，并经英国皇家化学会许可。版权所有 ? 2025。Tatoueix等人通过引入一种迭代循环策略，使用安装在H-Cube?反应器中的商用Ru/C催化剂，在不锈钢CatCart?盒中实现了CF H/D交换（见图31）。H-Cube?仪器通过D2O的电解原位生成D2气体，确保了无需外部气瓶的安全操作，并能够在进行精确控制的流动条件下在高温高压下进行反应。作者开发的循环系统使反应混合物反复通过催化剂床层，从而最大化所有可交换位置的同位素富集。反应主要在THF中进行，这提供了良好的底物溶解度和与流动系统的兼容性，而D2O仅作为通过电解产生的D源。仅当底物在THF中的溶解度较低时，才直接使用D2O作为反应（共）溶剂。在这些条件下，各种脂肪族胺、N-杂环化合物和活性药物成分（APIs）都经历了高效的交换，通过调节温度（高达100°C）和压力（高达100巴），实现了选择性的α-氘代或完全的氘代替换，且无需纯化即可获得超过95%的同位素掺入量（见图31）。

Ru催化的脂肪族胺和API的流动氘代。改编自Tatoueix等人的研究，并根据CC BY 4.0许可由Springer Nature发布。版权所有 ? 2025。Ru/C催化剂在流动条件下表现出高度的稳定性，在至少15个连续循环中保持了其活性，没有明显的失活现象。结合D2的安全按需生成以及H-Cube?反应器在高温高压下运行的能力，这突显了固定化Ru催化剂在流动同位素标记中的适用性。该协议易于扩展，能够在六小时内以克级规模合成阿兹烷-d4（产率98%，5.7克），生产力达到0.95克每小时，远超典型的批次工艺。效率的提高归因于增强的质量传递和在循环流动中持续更新的活性D2。总体而言，连续流动中的Ru/C被认为是一个耐用且高效的平台，适用于高同位素保真度和改进的操作安全的可扩展H/D交换。除了上述的金属支撑系统外，Gao等人还展示了使用无金属的缺陷工程催化剂也可以在流动中实现高同位素效率。他们的研究引入了一种由纤维素衍生的多孔碳（DPC）框架，作为（杂）芳烃的氘代替代品（见图32）。这种催化剂是一种富含空位的氧掺杂非晶碳，具有高比表面积（BET约为1151平方米每克），通过1000°C的热解制备并装入石英流动反应器中。在400–450°C的惰性气氛下，各种芳香族和杂芳香族底物经历了高效的H/D交换，通常能实现超过95%的D原子掺入。值得注意的是，即使是像卤化物和腈类这样敏感的官能团也能在这种苛刻条件下存活。该协议还证明与包括非甾体抗炎药和黄嘌呤衍生物在内的药物分子兼容，突显了该方法在药物类似骨架的后期同位素标记中的潜力。DPC催化剂床连续运行超过50小时，活性损失仅约为10–20%，并成功放大到95克氘代产物，证明了其机械完整性和抗污染能力。反应后的分析确定焦炭沉积和部分孔隙塌陷是导致轻微失活的主要原因，而光谱和计算研究表明，孔隙型碳缺陷吸收D2O生成通过晶格内限定的阳离子芳烃中间体来介导交换（见图32）。

使用多孔碳对杂芳烃进行流动氘代。改编自Gao等人的研究，并经Wiley-VCH GmbH许可。版权所有 ? 2025。尽管没有报告离散的循环利用过程，但DPC出色的CF稳定性和结构稳健性使其成为基于金属催化剂的可持续替代品。与Ru/C相比，碳材料成本低廉、无毒且无金属渗出问题，符合向更环保的同位素标记技术发展的趋势。Ru/C和DPC系统共同展示了固定化催化剂在流动H/D交换领域的进展——从耐用的、商业上可获得的金属支撑平台发展到无金属架构，这些架构在保持高同位素保真度的同时提升了可持续性和成本效益。Mensah等人报道了使用铂族金属作为催化剂在连续流动系统中对丁酸钠的氘代。在无H2条件下（20巴D2O，220°C），经过10分钟的反应时间，优化后的反应条件（10重量% Pt/C）实现了93%的氘原子掺入和98%的丁酸钠-d7纯度。流动氘代对-d7（60%）和-d6（32%）同位素异构体具有高选择性，并且在高温下有利于形成热力学稳定的同位素异构体。每次反应后，催化剂都进行了热活化处理（220°C下60分钟）。观察到的氘原子掺入水平和同位素异构体形成具有高度可重复性，不同实验间的标准偏差小于±5%（见图33）。

(a) 在流动条件下对丁酸钠进行氘代。(b) 连续流动中丁酸钠的H/D交换再现性。反应条件：5克丁酸钠溶解在50毫升D2O中，温度T = 220°C，压力P = 20巴，使用10重量% Pt/C催化剂550毫克。% D（白色方块表示），选择性（d7 – 黑色，d6 – 红色，d5 – 绿色，d4 – 紫色，d3 – 黄色，d2 – 灰色，d1 – 白色，d0 – 蓝色）。改编自Mensah等人的研究，并根据CC BY 4.0授权由美国化学学会发布。版权所有 ? 2026。

4. 结论与未来展望

在这项工作中，我们回顾了自2024年6月以来的相关文献，这些文献研究了可用于合成氘代有机化合物的可回收和/或固定化催化剂。这些催化剂包括多种形式：均相和异相催化剂、双金属催化剂、电催化剂、光氧化还原催化剂、有机催化剂和生物催化剂。与之前的微型综述相比，只有两篇论文报告了在连续流动（CF）化学系统中使用固定化催化剂的情况。此外，过去一年中没有关于固定化生物催化剂用于氘代反应的例子。我们还观察到，只有四篇报道计算并比较了可回收催化剂与其不可回收对应物的吨产率（TON）和周转频率（TOF）（包括催化剂在后续循环中的使用情况）。同样，没有证据表明使用固定化/可回收催化剂能够改善工艺的环境友好性，与现有情况（催化剂不被回收）相比。我们强烈建议研究人员在分析他们新开发的催化剂时采取这些额外步骤，不仅仅是口头表达，还要提供定量证据来证明其新工艺的优势。我们预计该领域将出现以下发展：

- 考虑到该领域的最新进展，固定化生物催化剂的应用。
- 使用生物聚合物支撑的催化剂/生物催化剂（如壳聚糖和木质素），尽管尚未在氘代反应中得到验证，但有望在未来得到应用，无论是在批次还是流动过程中。
- 使用3D打印技术创建含有固定化催化剂的多孔单体，适用于批次和CF反应器。根据所使用的过程，使用元素分析（EA）催化剂可能更加经济。例如，选择性激光打印需要大量的粉末催化剂（>60克，其中只有一部分是实际催化剂），而气溶胶和喷墨打印更适合基于贵金属（PM）的催化剂，因为所需材料较少。
- 开发能够回收试剂和/或生物催化剂（包括微生物和酵母细胞）的创新技术，将实现更绿色、更高效的化学酶法氘代过程。
- 尚未探索使用磁可回收催化剂进行氘代的可能性，尽管在固定化金属纳米颗粒（如铱纳米颗粒）方面具有潜力，考虑到它们的毒性以及在选择性H/D交换中的实用性。
- 新设计的共价有机框架（COFs）和金属有机框架（MOFs）（多变量/定制配体），既能稳定催化活性位点，又能实现多次重复使用，包括为CFR设计的COFs/MOFs。目前尚未探索COFs或MOFs作为催化剂支撑物的应用。
- 使用“点击异质化”策略——通过点击化学将均相催化剂与固体支撑物共价/正交连接，从而在固定催化剂的同时保持其活性。例如，Kerr的催化剂可以通过这种方式在CFR壁上固定。未来的发展方向可能包括使催化剂可以从支撑物上轻松分离和重复使用。
- 目前主要用于氘代的主要是异相EA SACs（见第2.2.1节），其中一个例子是PM SAC（钯SAC，见第2.2.2节）。我们期待未来PM SACs的发展。总之，我们希望这篇微型综述能为同位素标记和催化领域的实践者（特别是那些寻求实施更绿色、更可持续方法的人）以及药物化学家和材料科学家提供信息和指导。

利益冲突

没有需要声明的利益冲突。

缩写说明

CFR：连续流动反应器
D：氘
DAT：氘原子转移
DER：D2演变反应
DPC：缺陷多孔碳
EA：地球丰富元素
EDS：能量色散X射线光谱
FDA：美国食品药品监督管理局
FE：法拉第效率
H/D：氢/氘
HAT：氢原子转移
HFIP：六氟异丙醇
HIE：氢同位素交换
NGF：氮掺杂石墨毡
NF：镍泡沫
NP：纳米颗粒
OER：氧演化反应
OLED：有机发光二极管
PC：光催化剂
PM：贵金属
QD：量子点
SAC：单原子催化剂
SEM：扫描电子显微镜
SET：单电子转移
TON：吨产率
TOF：周转频率
WGSR：水-气体转移反应

数据说明

本综述未包含任何原始研究结果、软件或代码，也未生成或分析新的数据。

致谢

RJvV、LJ和JK感谢斯洛文尼亚研究与创新机构（ARIS）提供的资助：研究核心资助项目编号P1-0230，项目编号J7-50041，以及颁发给LJ的年轻研究者资助。RJvV还感谢Horizon Europe（FLOWCAT，资助协议编号：101160108）的资助，RJvV和LR还感谢HORIZON EUROPE Marie Sk?odowska-Curie行动（MSCA）的资助（CHITOCAT-项目编号：101211395）。