综述：在没有外加碱的情况下，用于铃木-宫浦偶联反应的均相和非均相钯催化剂系统的最新进展

《ChemCatChem》：Recent Progress in Homogeneous and Heterogeneous Pd Catalyst Systems for Suzuki-Miyaura Coupling in the Absence of Added Base

　　**摘要**

铃木-宫浦偶联反应（SMC）是构建C-C键的有效方法。通常，SMC需要使用化学计量的碱。添加剂碱在活化硼试剂和替换Pd配位圈中的卤素方面起着重要作用，从而形成中性盐。然而，使用添加剂碱会带来一些问题：副产物增多，以及多种芳基硼酸及其衍生物发生脱硼反应。不使用添加剂碱进行SMC是一种避免这些问题的直接策略。近年来，一些研究团队解决了这一挑战，他们的方法可以归纳为几类：（i）使用替代添加剂碱的物质；（ii）使用独特的亲电试剂代替简单的芳基卤素；（iii）使用由疏水表面和亲水溶剂组成的双相系统来进行简单芳基卤素和硼试剂的SMC。在这篇综述中，我们总结了无添加剂碱的SMC方法，并明确了它们的特点。

铃木-宫浦偶联（SMC）是一种高效的C-C键形成方法，但化学计量的碱会产生盐类副产物和脱硼反应。无碱的SMC克服了这些问题，并扩展了兼容底物的范围。

**1 引言**

铃木-宫浦偶联反应（SMC）是一种在有机硼化合物和有机卤素之间构建C-C键的强大方法，主要由钯（Pd）催化[1-5]。由于其广泛的应用性，SMC被广泛应用于各个领域，尤其是在药物发现中[6-8]。图1中展示的许多药物都是通过SMC合成的[9, 10]。鲁索替尼（Ruxolitinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和塞拉拉塞替尼（Ceralasertib）具有抗肿瘤或抗癌活性，而艾托考昔（Etoricoxib）和罗非考昔（Rofecoxib）用于治疗疼痛和炎症。阿扎那韦（Atazanavir）用于治疗HIV感染，洛沙坦（Losartan）可用于降低高血压。图1展示了通过SMC合成的药物。

传统的SMC使用芳基卤素、硼化合物、金属催化剂以及化学计量的碱（图2a）。通常，为了使SMC反应进行，需要消耗过量的碱。使用化学计量的添加剂碱会导致两个主要问题：（i）原子经济性差；（ii）底物分子的脱硼反应。首先，所有添加剂碱在反应后都会转化为盐类副产物，从而导致原子经济性低下。其次，碱性条件会促进某些芳基硼酸及其酯类的脱硼反应[11-13]。针对多氟芳基硼化合物的脱硼问题，最近报道了耐碱性的硼官能团[14]和铜共催化剂系统[15]的开发。这些研究解决了在碱性条件下脱硼的问题。然而，从SMC反应中去除添加剂碱也可以解决脱硼问题。此外，无碱的反应系统通过避免生成盐类副产物来提高原子经济性。

**2 替代添加剂碱的化合物**

2016年，Liotta等人报道了含有氮的芳基溴化物（如2-溴吡啶-4-胺）可以在不使用化学计量碱的情况下使SMC反应顺利进行，并获得相应的产物（图4a）[20]。在提出的机制中，含氮的底物稳定了Pd(0)物种，并同时原位生成氢氧根离子（图4b）。由于底物的碱性，取代反应/金属转移步骤能够高效进行。底物本身防止了Pd的聚集，并在水溶液中诱导了氢氧根的形成（图4c）。当使用4-溴苯类和苯基硼酸在相同反应条件下进行反应时，只有1%的交叉偶联产物生成。这些结果表明，产物的产率取决于芳基溴化物的碱性。在进一步的研究中，他们在膦配体的存在下将底物范围扩展到了含氮的芳基氯化物[21]。

2021年，Niwa等人报道了一种无需添加碱的SMC系统，该系统使用了PdCl2(amphos)前催化剂和三聚锌配体添加剂（图5a）[22]。由三聚锌生成的单核锌配体（图5b）在氧化加成步骤后与Pd中间体反应（图5c）。锌中心通过“掩蔽”的中间体A抽象出溴离子，生成了可进行金属转移的中间体B。因此，SMC反应无需添加碱即可进行。中间体A的形成通过X射线吸收光谱（XAS）和密度泛函理论分析得到了证实。作者推断中间体A调控了金属转移活性物种B的释放。经过两个催化反应循环后，一个锌中心捕获了两个溴离子。该反应系统具有广泛的底物范围，包括含有吲哚美辛衍生物的芳基溴化物。

**3 使用独特亲电试剂代替简单芳基卤素**

通常，SMC使用芳基卤素或芳基三氟硼酸盐作为亲电试剂。添加剂碱的作用包括从Pd中心抽取卤素阴离子和中和酸性副产物（如HBr）。因此，开发出替代简单芳基卤素的独特亲电试剂是实现无添加剂碱SMC的一种有前景的方法。芳基重氮鎓四氟硼酸盐可以在无碱条件下使SMC反应进行（图7）[32, 33]。Darses [34] 和 Sengupta [35] 分别在1996年和1997年报道了使用芳基重氮鎓四氟硼酸盐和芳基硼酸的无添加剂碱SMC。2017年，Chen等人报道了使用芳基重氮鎓四氟硼酸盐和对碱敏感的硼酸（如多氟硼酸）的无添加剂碱SMC（表1中的条目4）[36]。尽管该报告中的详细机制尚不清楚，但许多关于重氮盐反应系统的研究支持了SMC的一般机制：重氮盐的氧化加成、金属转移和还原消除。当使用芳基重氮鎓四氟硼酸盐作为亲电试剂时，氧化加成后会释放N2作为副产物[32, 33, 38]。

2018年，Malapit等人报道了使用酸氟化物作为亲电试剂的无添加剂碱SMC（图8a）[39]。Ni和酸氟化物的结合是这种无碱方法的关键策略。提出的反应机制如图8b所示。Ni(0)物种与酸氟化物发生氧化加成，随后在合适的配体存在下发生Ni(II)-酰基中间体的脱羧反应。生成的Ar-Ni(II)-F中间体具有金属转移活性；因此，它与苯基硼酸反应后生成Ar-Ni(II)-Ar’中间体，再经过还原消除得到SMC产物。因此，这个循环中不需要外源碱。[Ar-Ni(II)-F]与苯基硼酸之间的直接反应展示了这种中间体的独特反应性。作者还通过控制实验确认[Ar-Ni(II)-Cl]和[Ar-Ni(II)-Br]对金属转移不活跃（图8c）。

**4 疏水表面/亲水溶剂的双相系统**

理想情况下，疏水表面和亲水溶剂的组合可以构建双相系统。这种反应系统通过将催化活性的Pd中心上的酸性副产物转移到亲水溶剂相中，实现了无添加剂碱的SMC（图10a）[42]。该反应适用于简单的芳基卤素和芳基硼酸，且不需要对亲电试剂进行特殊修饰。在没有有机表面修饰的情况下，产物产率显著降低。开发的催化剂SiO2/NHnBu/Pd在DMA/水混合溶剂中的产率为86%，而仅使用DMA时的产率仅为6%（图10b）。实验分析显示，在这种催化剂作用下，活性Pd(0)纳米粒子在原位形成（图10b-(i)），并且固定化的胺基团能够活化苯基硼酸的C-B键（图10b-(ii) [43]。通过与胺的负载量相比，偶联产物的量表明了固定化胺的催化作用（SMC产物:胺 = 1:18）。SMC反应后，液相的pH值降至2.2，且通过XPS确认催化剂表面存在游离胺基。这些结果表明，像HBr和硼酸这样的酸性副产物容易被从催化剂表面转移到亲水液相中，从而实现无化学计量碱的SMC反应。

**5 结论**

总之，本研究综述了实现无添加剂碱SMC的方法，包括使用替代添加剂碱的化合物、独特的亲电试剂以及疏水表面/亲水溶剂的双相系统。这些方法提高了产率，并减少了副产物的产生。这些实验表明，在0.1 MPa的氩气（Ar）氛围下形成了Pd(0)纳米颗粒，但在0.5 MPa的氧气（O2）氛围下未观察到Pd的聚集现象，这表明氧气抑制了Pd的聚集。此外，我们推测酸性副产物HBr可能被氧气氧化，因为反应溶液的颜色发生了变化。在氧气氛围下，反应能够在不加入碱添加剂的情况下进行，这归因于氧气的双重作用：一是氧化HBr副产物，二是稳定单体的活性Pd物种。

**5. 总结与展望**

本综述总结了近年来在均相和非均相催化体系中无碱添加剂催化（SMC）反应的最新进展。在传统催化体系中，无碱添加剂反应通常较为困难，因为碱添加剂扮演着多重关键角色，包括促进Pd中心卤化物的解离、活化芳基硼酸的C─B键，以及中和如HBr这样的酸性副产物以维持反应介质的pH值。设计允许SMC在无碱添加剂条件下进行的新催化体系的策略大致可以分为三类：（i）使用可作为碱替代品的添加剂或本身具有碱性的底物；（ii）使用比传统芳基卤化物更具反应活性的亲电试剂；（iii）通过结合疏水性非均相催化剂表面和亲水性溶剂，将高极性酸性副产物从催化剂活性部位移除。我们在表2中总结了每种策略的特点。第2节中描述的替代碱策略适用于添加添加剂的多种底物；然而，在不使用添加剂的情况下，其适用范围仅限于含有碱性取代基的芳基卤化物。第3节中介绍的独特亲电试剂策略则具有更广泛的适用性，但这类亲电试剂在市场上的可获得性相对较低。第4节中描述的双相系统策略具有催化剂可回收的优点，不过产物产率取决于所使用的芳基卤化物的类型——含有吸电子基团的芳基卤化物能获得更高的产率。

**表2. 无碱添加剂催化（SMC）的反应策略**

| 策略 | 条件 | 产率 | 可回收性 | 底物适用范围 |
|--------------------------------|:------------|:-----------------------------------|:-----------|:--------------------|
| ------------------------|:-------------------|:-----------------------------------|:-----------|:-------------------|
| 替代碱策略 | 均相催化剂，有机溶剂，室温至120°C | ～定量 | 未报告 | 仅限于含碱性取代基的芳基卤化物 |
| 独特亲电试剂策略 | 均相催化剂，有机溶剂，室温至100°C | ～ >99% | 良好 | 能 tolerate 各种取代基的底物 |
| 双相系统策略 | 非均相催化剂，水溶液，100°C–120°C | ～92% | 可回收 | 含有各种取代基的底物 |
| | 使用添加剂时会产生大量副产物 | 特殊亲电试剂的市场可获得性较低 | 产率取决于芳基卤化物的取代基 |
| | 反应规模：10^-3～10^-2 L | 10^-3～100 L | 10^-3 L |

**注：**
- 无碱添加剂反应体系对于在碱性条件下容易分解的底物特别有利。例如，多氟化芳基硼化合物在碱的存在下容易发生脱硼反应。上述催化体系能够高效地实现这些反应，且无副反应，从而高产得多所需产品。尽管一些体系需要专门的添加剂或底物，或者在催化剂回收方面存在挑战，但无碱添加剂催化方法的发展有望大幅拓展可研究的化学范围。特别是将其与非均相催化体系结合，可能会带来创新性的反应过程。此外，本文介绍的策略不仅适用于SMC反应，也适用于其他多种合成反应，包括偶联反应，从而减少或避免使用化学计量的碱添加剂。例如，在非均相反应体系中，需要精心并按需对亲水表面进行具有催化活性的物种修饰。
本文部分工作得到了日本学术振兴会（JSPS）的科学研究资助（B类，项目编号：JP23K23131，JP25K01578）和JSPS研究员资助（项目编号：JP26KJ1219）的支持。

**利益冲突声明**
作者声明不存在利益冲突。

**作者简介**

本田真理子（Mariko Honda）于2024年从横滨国立大学获得化学与生命科学领域的工学学士学位。2026年，她完成了同样来自横滨国立大学的工学硕士学位。目前她在横滨国立大学师从本仓勉（Motokura Ken）教授攻读博士学位。本仓勉教授于2006年在大阪大学获得博士学位，随后进入东京大学担任助理教授，2008年转到东京工业大学担任讲师，并于2017年晋升为副教授。2021年，他又转任横滨国立大学教授。他曾获得日本催化学会青年科学家奖（2014年）、日本化学会青年化学家奖（2016年）以及文部科学省颁发的青年科学家科学技术表彰奖（2019年）。他的研究兴趣包括多功能负载催化剂的设计。

**数据可用性声明**
本研究的支持数据可应要求向通讯作者索取。由于隐私或伦理限制，数据并未公开。