《Journal of Cystic Fibrosis》：Progress towards regenerative therapies for the cystic fibrosis lung and pancreas: insights from stem cells and organoids
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罗伯特·E·海恩兹（Robert E. Hynds）|艾米·L·瑞安（Amy L. Ryan）|玛尔塔·维拉-冈萨雷斯（Marta Vilà-González）伦敦大学学院（University College London）大奥蒙德街儿童健康研究所（UCL Great Ormo
罗伯特·E·海恩兹（Robert E. Hynds）|艾米·L·瑞安（Amy L. Ryan）|玛尔塔·维拉-冈萨雷斯（Marta Vilà-González）
伦敦大学学院（University College London）大奥蒙德街儿童健康研究所（UCL Great Ormond Street Institute of Child Health）发展生物学与癌症系（Department of Developmental Biology and Cancer）的耳鼻喉研究小组（ENT Research Group）中从事上皮细胞生物学研究
摘要
囊性纤维化（CF）是由于CFTR基因突变引起的，其特征是多个器官逐渐出现功能障碍。即使在高效治疗药物的时代，肺部和胰腺的功能障碍仍然是影响患者病情和预后的关键因素。在胰腺中，CFTR功能的丧失会导致导管堵塞，进而引发腺泡萎缩和β细胞功能异常，最终可能导致与CF相关的糖尿病。在肺部，CFTR介导的离子转运受损会破坏黏膜纤毛清除机制，从而导致慢性感染、炎症和气道重构。尽管这些症状具有器官特异性，但肺部和胰腺都起源于相同的胚胎发育过程，并且都需要内在的干细胞和前体细胞群来维持和修复组织功能。人类多能干细胞（包括来自患者的诱导多能干细胞，hiPSCs）使得在体外模拟肺部和胰腺的发育成为可能。这些模型能够揭示特定细胞类型的CFTR缺陷，并有助于评估治疗药物的效果。气道和胰腺类器官（organoids）为疾病模型研究提供了支持，同时也可作为基因校正和药物干预的临床前试验平台。最近的研究表明，基底气道干细胞、II型肺泡细胞和胰腺前体细胞具有成为再生治疗或细胞疗法靶点的潜力。然而，要实现持久的组织修复，还需要恢复CFTR功能、调控炎症并维持组织微环境。这些进展标志着囊性纤维化再生医学的发展方向，强调治疗效果不仅取决于替换特定的细胞类型，还取决于恢复一个具有正常CFTR功能的组织微环境。整合这些研究成果，可以为开发既能保持呼吸功能又能改善代谢功能的再生策略提供依据。
引言
囊性纤维化（CF）是一种多系统疾病，由CFTR基因突变引起，导致多个器官中的上皮细胞群离子转运障碍。其中，胰腺和肺部对患者的病情和预后影响最大：即使在高效的治疗时代，胰腺的功能障碍依然是影响生存率的主要因素[1]。
胰腺是一个具有双重功能的器官：其外分泌腺泡将消化酶输送到肠道，而内分泌朗格汉斯岛（endocrine islets of Langerhans）则根据血糖水平的变动分泌胰岛素和胰高血糖素等代谢激素。胰腺导管上皮细胞中的CFTR功能丧失会导致碳酸氢盐和液体分泌障碍，从而在子宫内就引发导管堵塞和腺泡结构破坏[2]。尽管这些细胞本身几乎不表达CFTR[3]，但它们仍会因炎症和纤维化而受损，随后可能在生命后期发展为与CF相关的糖尿病（CFRD）[4]。除了CFRD之外，胰腺的病理变化还包括反复发作的胰腺炎和外分泌功能逐渐丧失，进而导致吸收不良、营养不良以及影响生活质量的胃肠道并发症。肺部也分为传导气道和进行气体交换的肺泡两部分。肺泡上皮细胞表达CFTR，CF与这些区域的液体平衡和炎症反应异常有关[5]；不过，本文主要关注传导气道，因为CFTR功能障碍在那里与疾病发病机制密切相关。传导气道的假复层上皮主要由基底细胞、分泌细胞和纤毛细胞组成，它们负责将黏液和病原体排出肺部[6]。气道上皮细胞中的CFTR表达具有异质性：分泌细胞和某些离子细胞（ionocytes）中的CFTR表达较高[7, 8, 9]，而基底前体细胞和纤毛细胞中的表达较低。这些上皮细胞中的CFTR功能障碍会破坏黏膜纤毛清除机制，引发感染、中性粒细胞炎症并最终导致组织结构损伤[10]。尽管肺部和胰腺在功能上有所不同，但它们都起源于前肠内胚层，并且在出生后依赖内在的干细胞和前体细胞群来维持组织结构。这两种组织的发育过程都可以在体外通过多能干细胞重现，从而为研究其发育机制、疾病过程及潜在修复方法提供平台。
CFTR调节剂通过改善特定突变的离子通道功能，显著改善了许多CF患者的症状[1]。然而，这些调节剂无法逆转已经发生的组织损伤，且对部分患者（尤其是病情严重或携带非响应性突变的患者）无效[11]。因此，基于再生医学或干细胞的治疗方法成为了一种补充策略，有可能修复受损的上皮组织。
在本文中，我们首先介绍了维持肺部和胰腺功能的干细胞及前体细胞群体，然后探讨了这些发现如何被应用于疾病建模以及基于干细胞的下一代CF治疗方法的研发。
部分摘要
干细胞生物学
在胚胎发育过程中，肺部和胰腺都起源于前肠内胚层，该内胚层沿前后轴线折叠形成原始肠道管状结构。在人类中，肺部发育始于大约妊娠第4周（GW 4）时NKX2–1基因的表达，这对应于小鼠的胚胎第9天（E9）：此时肺芽从腹侧前肠内胚层形成，开始伸展并形成气管和传导气道
疾病建模
从鼻腔或支气管刷检样本中获取的人类初级气道基底细胞是一种经过充分验证的CFTR功能检测体外模型[28]。当这些细胞在气液界面条件下分化时，它们能够再现真正的假复层气道上皮结构，成为评估CFTR调节剂效果的参考标准[29]。需要注意的是，细胞在培养过程中会失去CFTR功能，但通过改进培养条件可以延长其使用期限[30]。与气道细胞不同...
干细胞治疗
多能干细胞的发现加速了干细胞和再生医学的发展，为囊性纤维化的再生治疗带来了新的希望（见图1右下角）。研究人员已在多能干细胞培养中成功诱导出具有生理功能的β细胞[50–54]；álvarez-Cubela等人最近通过ALK3激动剂THR-123实现了β细胞的原位再生[55]，这进一步验证了这种方法的可行性...
结论
干细胞生物学的进步为囊性纤维化的再生治疗奠定了基础。来自患者的成体干细胞和hiPSCs能够在体外重现CF的关键病理特征，为CFTR调节剂的测试提供了机制上的理解和实验平台。除了疾病建模之外，这些模型还为肺部和胰腺的细胞修复提供了理论依据。在胰腺中，证据表明外分泌细胞损伤通常先于内分泌细胞功能障碍发生，这突显了...
R.E.H.曾接受过阿斯利康（AstraZeneca）提供的演讲费和咨询费，但这些费用与本研究无关。R.E.H.因担任《干细胞转化医学》（Stem Cells Translational Medicine）杂志的副主编而获得牛津大学出版社（Oxford University Press）的资助。其他作者均声明无利益冲突。
