通过咪哚酰亚砜鎓试剂与邻氯甲基苯胺的逐步级联反应，合成2-(α-三氟甲基氨基)吲哚

《RSC Advances》：Synthesis of 2-(α-trifluoromethylamino)indoles via stepwise cascade transformation of imidoyl sulfoxonium ylides with ortho-chloromethyl anilines

　　我们开发了一种高效的一步法，用于从CF3-亚胺酰磺氧onium ylides和邻氯甲基苯胺合成2-(α-三氟甲基氨基)吲哚骨架。这种转化在室温条件下对多种官能团具有广泛的耐受性，在23个实例中的产率介于49%到83%之间。机理研究表明，反应路径包括一个初始的环化步骤，随后是碱介导的异构化和重芳香化序列。这种方法为将α-CF3氨基引入杂环提供了新的策略，并为吲哚合成提供了一种有价值的替代方法。

α-三氟甲基氨基是药物化学中的一个关键结构部分，广泛存在于各种生物活性分子中，包括LXRβ的激动剂、组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib、PI3Kδ的选择性抑制剂、抗癌剂以及HCV NS4B抑制剂（图1）。此外，α-三氟甲基胺基团可以作为酰胺的生物等效体。与酰胺不同，该基团具有CF3CH2NH结构，这可以消除对酰胺酶、酯酶和蛋白酶的水解敏感性。此外，α-碳的sp3杂化性质赋予了对蛋白水解的抵抗力，增强了代谢稳定性并减少了由水解产生的毒性。因此，开发引入α-三氟甲基氨基的方法是一个重要的合成目标。目前，获得α-三氟甲基氨基的策略主要依赖于三氟甲基酮的还原或烷基化胺化、三氟甲基化烯胺的还原、亲核加成到三氟甲基亚胺物种上，或者三氟甲基阴离子加成到功能化亚胺上。此外，未活化烯烃的直接α-三氟甲基胺化以及α-CF3氨基乙酸酯的还原偶联也是现有方法的宝贵补充。然而，这些现有方法通常需要多步骤序列和金属的使用。因此，开发高效且可持续的引入α-三氟甲基氨基的方法仍然非常值得追求。

生物活性分子中的α-三氟甲基氨基。最近，含有α-三氟乙氨基的吲哚骨架的合成在药物化学中引起了广泛关注，这主要是由于吲哚在药物制剂中的重要地位以及α-三氟乙氨基的独特性质。尽管已经建立了多种合成3-取代吲哚的方法，但由于C2位置的较低反应性，2-取代吲哚的合成研究仍然较少。Furman等人开发了一种通过Schwartz试剂还原氟酰胺，然后与原位生成的亚胺进行一步法加成的方法来合成2-(α-三氟甲基氨基)吲哚。此外，还通过手性磷酸催化的Friedel–Crafts烷基化反应和DDQ氧化，使用三氟甲基酮亚胺与4,7-二氢吲哚反应，获得了含有三氟甲基基团的2-取代吲哚。Zard团队还建立了使用二氯过氧化物(DLP)引发的3-取代吲哚与黄原酸酯之间的分子间自由基加成反应，这种方法为直接将α-三氟乙氨基引入这类杂环框架提供了有效途径。尽管取得了这些进展，但对于高效环保的2-(α-三氟甲基氨基)吲哚合成方法仍存在强烈需求。

我们开发了一种高效的一步法，用于从CF3-亚胺酰磺氧onium ylides和邻氯甲基苯胺合成2-(α-三氟甲基氨基)吲哚骨架。该转化在室温条件下对多种官能团具有广泛的耐受性，在23个实例中的产率范围为49–83%。机理研究表明，反应路径包括一个初始的环化步骤，随后是碱介导的异构化和重芳香化序列。这种方法为将α-CF3氨基引入杂环提供了新的策略，并为吲哚合成提供了一种有价值的替代方法。

α-三氟甲基氨基是药物化学中的一个关键结构单元，广泛存在于各种生物活性分子中，包括LXRβ的激动剂、组织蛋白酶K抑制剂Odanacatib、PI3Kδ的选择性抑制剂、抗癌剂以及HCV NS4B抑制剂（图1）。此外，α-三氟甲基胺基团可以作为酰胺的生物等效体。与酰胺不同，该基团具有CF3CH2NH结构，可以消除对酰胺酶、酯酶和蛋白酶的水解敏感性。α-碳的sp3杂化性质赋予了对蛋白水解的抵抗力，增强了代谢稳定性并减少了由水解产生的毒性。因此，开发引入α-三氟甲基氨基的方法是一个重要的合成目标。目前的策略主要依赖于三氟甲基酮的还原或烷基化胺化、三氟甲基化烯胺的还原、亲核加成到三氟甲基亚胺物种上，或者三氟甲基阴离子加成到功能化亚胺上。此外，未活化烯烃的直接α-三氟甲基胺化以及α-CF3氨基乙酸酯的还原偶联也是现有方法的宝贵补充。然而，这些现有方法通常需要多步骤序列和金属的使用。因此，开发高效且可持续的引入α-三氟甲基氨基的方法仍然非常值得追求。

最近，含有α-三氟乙氨基的吲哚骨架的合成在药物化学中引起了广泛关注，这主要是由于吲哚在药物制剂中的重要地位以及α-三氟乙氨基的独特性质。尽管已经建立了多种合成3-取代吲哚的方法，但由于C2位置的较低反应性，2-取代吲哚的合成研究仍然较少。Furman等人开发了一种通过Schwartz试剂还原氟酰胺，然后与原位生成的亚胺进行一步法加成的方法来合成2-(α-三氟甲基氨基)吲哚。此外，还通过手性磷酸催化的Friedel–Crafts烷基化反应和DDQ氧化，使用三氟甲基酮亚胺与4,7-二氢吲哚反应，获得了含有三氟甲基基团的2-取代吲哚。Zard团队还建立了使用二氯过氧化物(DLP)引发的3-取代吲哚与黄原酸酯之间的分子间自由基加成反应，这种方法为直接将α-三氟乙氨基引入这类杂环框架提供了有效途径。尽管取得了这些进展，但对于高效环保的2-(α-三氟甲基氨基)吲哚合成方法仍存在强烈需求。

一些合成2-(α-三氟甲基氨基)吲哚的策略。CF3-亚胺酰磺氧onium ylides（TFISYs）是一种多功能的含氮三氟甲基化偶极体，已被证明是级联环化反应中的有价值构建块。它们能与各种合成子高效反应，生成从简单的单环到复杂的多环系统的各种三氟甲基化杂环。特别是，涉及TFISYs的级联环化是合成三氟甲基化吲哚衍生物的强大策略。Liu团队报道了一种可见光促进的TFISYs与叠氮化物的级联环化反应，通过叠氮化物的热Curtius重排、分子间亲核加成和光诱导的分子内环化以及1,3-氢转移，合成了2-三氟甲基吲哚。此外，Chen团队建立了一种Rh(iii)催化的化学分化方法，通过2-芳基吡啶与TFISYs的环化反应，实现了CF3取代吲哚的合成，涉及三重C–H活化。尽管取得了这些进展，但使用TFISYs构建2-(α-三氟甲基氨基)吲哚的环化策略仍然较少。从N-(邻氯甲基)芳胺在碱性条件下生成的氮杂-邻醌甲化合物（aza-o-QMs）的化学性质因其显著的反应性而受到了广泛关注。近年来，在合成各种杂环骨架的环加成反应方面取得了显著进展。特别是，氮杂-邻醌甲化合物的级联环化已成为获得吲哚衍生物的强大策略。例如，Xiao团队报道了一种硫酰亚胺与N-(邻氯甲基)芳胺之间的高效级联反应，通过E1cb消除途径获得了2-酰基吲哚。2014年，通过NHC生成的酰基阴离子等价物捕获瞬态氮杂-邻醌甲中间体，合成了2-芳基吲哚。最近，开发了一种氮杂-邻醌甲化合物的串联磷酸-Michael加成/N-酰基化/分子内Wittig反应，作为构建吲哚骨架的有效途径。尽管取得了这些进展，但将氮杂-邻醌甲环加成应用于2-(α-三氟甲基氨基)吲哚的合成仍然较少。在此，我们描述了一种逐步的亚胺酰磺氧onium ylides与邻氯甲基苯胺的转化方法，提供了一种高效合成2-(α-三氟甲基氨基)吲哚的方法。值得注意的是，该反应在过程中不会产生E1cb消除副产物。

为了启动这项研究，我们选择了(E)-3-(二甲基(氧代)-l6-磺烷亚烯)-1,1,1-三氟-N-苯丙-2-胺1a和N-(2-(氯甲基)苯基)甲磺酰胺2a作为模型底物，并在空气条件下于40°C的二氯甲烷中与碱进行处理。令我们高兴的是，我们的假设得到了验证，得到了2-(α-三氟甲基氨基)吲哚3a，产率为57%（表1，条目1）。通过NMR分析确定了其结构，并通过X射线晶体学分析确认了3f的结构。将底物中的1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯（DBU）替换为1,5,7-二氮杂双环[4.4.0]十-5-烯（TBD）、1,5-二氮杂双环[4.3.0]九-5-烯（DBN）、1,1,3,3-四甲基胍（TMG）或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷（DABCO）时，3a的产率降低（表1，条目2–5）。值得注意的是，无机碱对于这种转化无效（表1，条目6–8）。此外，在没有DBU的情况下，反应未能生成产物3a（条目9）。对各种溶剂的筛选（表1，条目10–16）确定甲苯是最有效的溶剂。改变反应温度（表1，条目17–18）并未提高3a的产率。进一步的调查发现，延长或缩短反应时间并未增加目标产物的产率（表1，条目19–20）。此外，进一步优化碱的用量也没有提高产率（表1，条目21–22）。

我们首先评估了苯环对位上带有吸电子基团（如F、Cl、Br）的底物的反应情况，结果表明这些底物能够很好地转化为预期产物3b–3d，产率在72–79%之间。同样，对位氯取代的亚胺也适用于这种转化，产率为中等。此外，该转化也适用于在邻位、间位和位上有给电子基团的底物，生成了相应的产物3f–3h，产率在64–73%之间。有趣的是，4-叔丁基取代的亚胺在标准条件下也能进行这种转化，产率为75%。此外，含有醚和硫醚取代基团的TFISYs也能够在苯环的4位上进行转化，生成了相应的产物3j和3k，产率尚可。含有萘基的磺氧onium ylide与N-(邻氯甲基)芳胺反应后，顺利转化为了相应的产物3l。受到这些结果的鼓舞，我们进一步研究了含有不同R1基团的N-(邻氯甲基)芳胺的底物范围。各种底物都能高效地转化为2-(α-三氟甲基氨基)吲哚3，产率良好至优秀。该方法成功应用于含有对位吸电子基团的N-(邻氯甲基)芳胺2，得到了产物3m–3o。含有5位卤素取代基（如F、Cl）的N-邻氯甲基苯胺2进行了环化/异构化/重芳香化级联反应，得到了产物3p和3q。此外，使用相应的起始材料，成功获得了6-取代的2-(α-三氟甲基氨基)吲哚3r和3s。值得注意的是，使用N-(2-(氯甲基)-6-氟苯基)甲磺酰胺2时，得到了未保护的产物3t，产率为49%。对3t与其他衍生物的比较分析表明，N-邻氯甲基芳胺2上取代基的位置显著影响了这一级联过程的效率。此外，含有给电子基团的氮杂-邻醌甲前体2在优化条件下也能很好地被 tolerate，生成了相应的产物3u–3x，产率适中。然而，含有3-甲基取代基的N-(邻氯甲基)芳胺2在标准条件下未能生成目标产物3y。

为了进一步研究N-取代基的影响，我们将甲磺酰（Ms）基团替换为苯甲酰（Bz）、苯氧羰基（Cbz）、对甲苯磺酰（Ts）、叔丁氧羰基（Boc）、甲基（Me）或乙酰基（Ac）。不幸的是，在优化条件下未检测到预期的2-(α-三氟甲基氨基)吲哚4。进一步在克规模上验证了这种转化的可行性。在标准条件下，1a和2a与DBU反应后顺利生成了3a，产率为79%（方案3b）。此外，还进行了对照实验。使用4-氟苯基取代的1b和2a作为底物，在没有DBU的情况下，获得了三氟乙酰亚胺取代的吲啉5（方案3c）。随后，用DBU处理5后，促进了异构化和重芳香化级联反应，生成了2-(α-三氟甲基氨基)吲哚3b（方案3d）。为了进一步阐明反应机理，在没有DBU的标准条件下进行了1b和2a的反应，未观察到目标产物3b。然而，加入DBU后，8小时后获得了3b，产率为76%（方案3）。

基于对照实验和先前的工作，提出了2-(α-三氟甲基氨基)吲哚的合成机理。如图4所示，从亚胺酰磺氧onium ylide 1衍生的两性中间体Int I与两亲试剂2a反应生成中间体Int II。随后，Int II通过SN2环闭合反应形成三氟乙酰亚胺取代的吲啉Int III，然后通过DBU介导的亚胺-胺酐互变异构生成Int IV，最后通过碱促进行芳香化生成目标产物3。

总结来说，我们发现了一种DBU促进的一步法，使用CF3-亚胺酰磺氧onium ylides和N-(邻氯甲基)芳胺作为试剂，可以温和条件下合成2-(α-三氟甲基氨基)吲哚。这种方法为在杂环中引入α-CF3氨基提供了新的策略，也为吲哚的合成提供了新的途径。机理研究表明，该反应可能通过逐步级联反应生成相应的吲哚衍生物。作者的贡献包括概念设计（Tao Jiang和Xiaoke Zhang）、方法开发（Yang Pan）、实验研究（Yang Pan、Yin Wang、Xiwei Zhou、Tengxiaoxiao Liu和Xiaoke Zhang）、初稿撰写（Yang Pan和Xiaoke Zhang）、修订和编辑（Tao Jiang）以及项目管理（Tao Jiang）。没有需要声明的利益冲突。

数据可用性：CCDC 2504930包含了本文的补充晶体学数据。本文的支持数据已作为补充信息（SI）的一部分包含在内。补充信息：包含了所有化合物的实验步骤、表征数据以及1H NMR、13C NMR和HRMS光谱的副本。详情请查看DOI：https://doi.org/10.1039/d6ra01734g。致谢

我们感谢贵阳康养大学的科研基金（项目编号GKUK2025-003）、中国贵州省科技计划项目（项目编号QN[2025]446）、贵州省科技计划项目（项目编号QKHJC-ZK[2023]-495）、遵义市工业和信息化局与遵义医科大学的联合基金（项目编号ZSKH-HZ-2024-323，QKPTRC-[2021]1350-058）、姜涛博士的研究启动基金、重庆市中青年医学高端人才项目（项目编号YXGD202401）、重庆市临床重点专科建设项目、重庆市涪陵区科技局的项目（项目编号FLKJ, 2024AAN3060）、重庆市教育委员会的科学和技术研究计划项目（项目编号KJQN202500136）、省级本科生创新创业培训项目（项目编号ZYDC202402210）所提供的财政支持。