苄基C(sp3)?H键的战略性功能化：释放其对映选择性δ-内酯化的潜力

《Advanced Synthesis & Catalysis》：Strategic Functionalization of Benzylic C(sp3)?H Bonds: Unlocking the Potential for Enantioselective δ-Lactonization

　　摘要

近期在生物启发的Mn催化定向氧化羧酸方面的进展为合成各种手性γ-内酯提供了有前景的途径。然而，在我们目前的研究中，我们建立了一种使用0.25摩尔%富电子Mn催化剂Mn(dMMbpbp)的催化路线，该路线将内酯化反应导向δ位点，并实现了高对映体过量（超过80%）。据我们所知，此前尚未有报道使用过渡金属催化的方法实现选择性的δ-内酯化反应。我们的方法可以扩展到手性苯并融合δ-内酯的选择性合成（产率达到70%，对映选择性达到62%）。

1 引言

手性δ-内酯是一类重要的环状酯类化合物，存在于许多天然产物中，包括药物和生物活性分子，并且作为手性药物开发的合成中间体[1, 2]。传统的δ-内酯合成方法，如碘化内酯化和δ-酮羧酸的还原[3, 4]，需要预先对底物进行官能化处理，并且通常需要苛刻的催化条件，这可能会使整体合成过程变得复杂[5]。近年来，过渡金属催化的内酯化反应取得了显著进展[6, 7]。贵重的5d和6d金属（Pd、Pt、Ir）在促进羧酸底物的β[8, 9]和γ[10-13]内酯化方面表现出有效性（图1a）。此外，还有一些方法利用γCH烯烃化策略来制备δ-内酯[16, 17]。最近的一种Pd催化剂方法通过β CH键活化实现了二羧酸的δ-内酯化（产率25%–85%），但产物为外消旋体[18]。由于使用苛刻的催化条件和更昂贵的第二和第三周期过渡金属，因此使用3d过渡金属的替代方法非常受欢迎。多年来，基于生物启发的非血红素Fe[19, 20]和Mn[14, 21, 22]复合物作为高效催化剂，实现了高对映选择性的定向γ-内酯化[14, 22]（图1b）。然而，Bryliakov的最新研究表明，改变反应条件可以影响γ/δ选择性[23, 24]。同时，Du Bois及其同事开发了一种Cu催化的δ-内酯化途径，但由于竞争性反应途径的存在，该方法未能实现对5-苯基戊酸的期望δ-内酯化[15]（图1c）。最近，Yu及其同事报道了另一种Cu催化的“非定向”途径来生成δ-内酯[25]。总之，这些方法虽然可以生成δ-内酯，但缺乏对映选择性[26]。

2 结果与讨论

通过筛选不同的催化条件（见支持信息，方案S1，表S-I–S-VII），我们确定使用微量富电子Mn(dMMbpbp催化剂（0.25摩尔%）、4当量的H2O2以及在HFIP溶剂中不添加外部酸的情况下，在0°C下，5-苯基戊酸能够被氧化（转化率85%），主要产物为δ-内酯（表1，条目1），其产率为57%。此外，我们惊喜地发现分离出的δ-内酯的对映选择性为82%。对照实验表明，在没有Mn催化剂或氧化剂的情况下几乎观察不到δ-内酯的形成。在掌握了优化条件后，我们进行了系统的研究，考虑了空间和电子因素，以及C-H键解离能（BDE）对δ-内酯化反应的影响。

2.1 结果与讨论

通过筛选不同的催化条件（见支持信息，方案S1，表S-I–S-VII），我们发现使用微量富电子Mn(dMMbpbp催化剂（0.25摩尔%）、4当量的H2O2以及在HFIP溶剂中不添加外部酸的情况下，在0°C下，5-苯基戊酸能够被氧化（转化率85%），主要产物为δ-内酯，产率为57%（表1，条目1）。此外，分离出的δ-内酯的对映选择性为82%。对照实验表明，在没有Mn催化剂或氧化剂的情况下几乎观察不到δ-内酯的形成。在掌握了优化条件后，我们进行了系统的研究，考虑了空间和电子因素，以及C-H键解离能（BDE）对δ-内酯化反应的影响。

2.2 结果与讨论

通过对不同催化条件的筛选（见支持信息，方案S1，表S-I–S-VII），我们确定使用微量富电子Mn(dMMbpbp催化剂（0.25摩尔%）、4当量的H2O2以及在HFIP溶剂中不添加外部酸的情况下，在0°C下，5-苯基戊酸能够被氧化（转化率85%），主要产物为δ-内酯，产率为57%（表1，条目1）。此外，分离出的δ-内酯的对映选择性为82%。对照实验表明，在没有Mn催化剂或氧化剂的情况下几乎观察不到δ-内酯的形成。在掌握了优化条件后，我们进行了系统的研究，考虑了空间和电子因素，以及C-H键解离能（BDE）对δ-内酯化反应的影响。

2.3 结果与讨论

通过对不同催化条件的筛选（见支持信息，方案S1，表S-I–S-VII），我们发现使用微量富电子Mn(dMMbpbp催化剂（0.25摩尔%）、4当量的H2O2以及在HFIP溶剂中不添加外部酸的情况下，在0°C下，5-苯基戊酸能够被氧化（转化率85%），主要产物为δ-内酯，产率为57%（表1，条目1）。此外，分离出的δ-内酯的对映选择性为82%。对照实验表明，在没有Mn催化剂或氧化剂的情况下几乎观察不到δ-内酯的形成。在掌握了优化条件后，我们进行了系统的研究，考虑了空间和电子因素，以及C-H键解离能（BDE）对δ-内酯化反应的影响。

2.4 结果与讨论

通过对不同催化条件的筛选（见支持信息，方案S1，表S-I–S-VII），我们发现使用微量富电子Mn(dMMbpbp催化剂（0.25摩尔%）、4当量的H2O2以及在HFIP溶剂中不添加外部酸的情况下，在0°C下，5-苯基戊酸能够被氧化（转化率85%），主要产物为δ-内酯，产率为57%（表1，条目1）。此外，分离出的δ-内酯的对映选择性为82%。对照实验表明，在没有Mn催化剂或氧化剂的情况下几乎观察不到δ-内酯的形成。在掌握了优化条件后，我们进行了系统的研究，考虑了空间和电子因素，以及C-H键解离能（BDE）对δ-内酯化反应的影响。

2.5 结果与讨论

通过对不同催化条件的筛选（见支持信息，方案S1，表S-I–S-VII），我们发现使用微量富电子Mn(dMMbpbp催化剂（0.25摩尔%）、4当量的H2O2以及在HFIP溶剂中不添加外部酸的情况下，在0°C下，5-苯基戊酸能够被氧化（转化率85%），主要产物为δ-内酯，产率为57%（表1，条目1）。此外，分离出的δ-内酯的对映选择性为82%。对照实验表明，在没有Mn催化剂或氧化剂的情况下几乎观察不到δ-内酯的形成。在掌握了优化条件后，我们进行了系统的研究，考虑了空间和电子因素，以及C-H键解离能（BDE）对δ-内酯化反应的影响。富含电子的基底S15产生的δ-内酯产率高于电子贫乏的基底S16（表2，条目1–3）。与这些发现相反，我们还观察到，在S17中引入一个给电子的甲氧基取代基会导致δ-内酯的转化率和产率降低（表2，条目4）。这一观察结果也支持了我们之前关于5-苯基戊酸衍生物δ-内酯化反应的发现（表1，条目7）。除了电子效应外，我们还研究了空间位阻对反应的影响。因此，我们使用了2,6-二甲基苯乙酸S18作为基底，并将其与甲基位于对位的S15的反应进行了比较。有趣的是，这两种基底的转化率、产物产率和质量平衡非常相似（表2，条目2/5）。Massa及其同事之前报道了一种合成一系列苯并融合δ-内酯的方法[37]。与他们的方法不同，我们的方法从S15出发，通过催化途径获得了约40%的δ-内酯产率，且无需进行卤化中间步骤。这一发现表明，我们的方法在合成苯并融合δ-内酯方面取得了显著进展。Yu及其同事最近的研究提出了一种非定向的Cu催化方法，用于合成外消旋形式的苯并融合内酯[25]。受此启发，我们试图验证我们的方法。例如，虽然S14的氧化可以生成苯并融合内酯，但其对应的甲酯S21几乎没有显示出任何反应性（支持信息，图S64）。为了进一步验证我们的方法的选择性，我们从伯基苯基化合物转向了仲基苯基化合物S19，结果转化率相似，但δ-内酯产率和质量平衡有所提高（表2，条目1/6）。我们认为这种改善可以归因于苯基C-H键的键解离能（BDE）的差异（ΔE ? 6 kcal/mol），从而提高了苯并融合δ-内酯的产率。此外，使用我们的方法，分离得到的苯并融合内酯的对映选择性达到了62%。从仲基苯基基团转变为叔基苯基基团改变了整体的催化性能。尽管S20中的苯基C-H键较弱，但我们只观察到了8%的转化率和4%的δ-内酯产率（表2，条目7）。这一观察结果值得注意，因为它表明亲电氧化剂对C-H键的反应性不仅取决于基团的BDE，还受到空间位阻和立体电子效应的综合影响[38]。

3 结论

总结来说，本研究提出了一种使用富含电子的锰催化剂进行选择性δ-内酯化的新方法。我们的方法将内酯化反应导向了δ位点，其中C-H键的BDE被认为是决定性因素。即使使用非常少量的催化剂（0.25 mol%），也能获得高达60%的δ-内酯产率，对映选择性达到39%–82%，这反映了该反应出色的反应性。此外，我们还展示了一种基于C-H键氧化的方法来选择性合成苯并融合内酯。总体而言，我们的发现强调了催化剂与基底的空间位阻和立体电子效应在氧化催化中的微妙平衡和相互作用，从而形成了所报道的δ-内酯化方法。支持信息

更多支持信息可以在在线的支持信息部分找到。实验程序、合成化合物的表征数据（如NMR、HRMS）、反应混合物的催化数据以及用于对映选择性分析的SFC数据都已添加到发表的支持信息中。作者贡献

Angshuk Saha和Robertus J. M. Klein Gebbink设计了项目并制定了实验方案。Angshuk Saha进行了实验并分析了数据。Arnau Call进行了SCF分析以确定对映选择性，并使用外消旋催化剂进行了催化实验。Angshuk Saha和Robertus J. M. Klein Gebbink撰写了手稿。Daniel L. J. Broere参与了项目讨论，并对手稿的后期版本提出了宝贵意见。所有作者在准备手稿的过程中都提供了反馈。致谢

我们想感谢Miquel Costas Salgueiro（吉罗纳大学）对手稿的贡献，以及他邀请A. S.在吉罗纳进行研究访问的安排。我们还要感谢Javier Sastre T Nora?o帮忙测量HRMS数据。A. S.感谢印度政府（K-11015/16/2021-SCD-V/NOS）和乌得勒支大学的财政支持。A. C.感谢MINECO（RYC2022-038031-I）的财务支持。资金来源

本研究得到了印度政府（K-11015/16/2021-SCD-V/NOS）、乌得勒支大学以及西班牙经济与竞争力部（RYC2022-038031-I）的支持。利益冲突

作者声明没有利益冲突。数据可用性声明

本研究的数据可以在已发表的文章及其支持信息中找到。