《Neural Plasticity》：Connectomic Mapping of Chronic Musculoskeletal Pain: Neural Circuitries Identified Through a Systematic Review and ALE Meta-Analysis
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针对慢性肌肉骨骼疼痛（chronic musculoskeletal pain, CMP）患者脑功能影像研究已一致显示，皮层及皮层下回路的神经生理特性存在功能改变，但当前对不同CMP亚组可能存在的特异性神经环路的认识有限，这进而制约了对持续性疼痛相关脑机制及临
针对慢性肌肉骨骼疼痛（chronic musculoskeletal pain, CMP）患者脑功能影像研究已一致显示，皮层及皮层下回路的神经生理特性存在功能改变，但当前对不同CMP亚组可能存在的特异性神经环路的认识有限，这进而制约了对持续性疼痛相关脑机制及临床异质性的理解。本研究为一项系统评价（注册号CRD42022382309）及基于观察性功能性磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）研究的激活似然估计（activation likelihood estimation, ALE）元分析，旨在表征不同CMP亚组的特异性连接组重组模式。研究人员检索了PubMed、Web of Science及Scopus数据库，由两名独立研究者筛选标题与摘要、阅读全文，采用纽卡斯尔-渥太华量表评估方法学质量，并提取X、Y、Z坐标。数据分析使用GingerALE 3.0.2软件完成，辅以频率分析。所有用于ALE元分析的神经解剖坐标均标准化至蒙特利尔神经学研究所152空间（Montreal Neurological Institute 152 space, MNI152）。采用家族错误率（family-wise error rate, FWE）95%置信区间（confidence interval, CI），初始未校正体素水平阈值为p < 0.001，结合1000次置换检验，最小簇体积≥200 mm3。最终从5543篇记录中纳入43项研究，无研究存在极高偏倚风险。构成CMP基础神经环路的7个脑区（躯体感觉皮层、运动皮层、前扣带回皮层、岛叶、前额叶皮层、丘脑及小脑）对应一个整合性连接组枢纽，负责协调感觉-运动辨别、情感-情绪及认知-动机加工。此外，另有13个区域在特定CMP条件下被特异性招募，这些并行连接扩展了加工网络，增加了奖赏、记忆、下行痛觉调制及注意相关维度。这种动态重组反映了一种具有适应不良机制的跨模态可塑性模式。
1. 引言
慢性疼痛是一种整合了感觉、情绪、认知与动机成分的主观体验，是全球重大公共卫生问题，具有显著的临床、社会与经济影响。在不同慢性疼痛类型中，慢性肌肉骨骼疼痛（CMP）是患病率最高的疾病，也是全球身体残疾的首要原因。全球疾病负担（Global Burden of Disease, GBD）研究显示，1990年至2020年间CMP患病人数增长123%，预计2050年将再增长115%。此外CMP与自杀、痴呆及其他慢性疾病风险升高、功能能力下降及早逝风险增加相关，因此迫切需要全面理解持续性CMP相关的神经生物学机制以改善患者照护。功能神经影像学研究进展表明，CMP患者存在复杂的脑改变，经典痛觉相关区域（如岛叶、前扣带回皮层、前额叶皮层、丘脑及躯体感觉皮层）的功能变化已被一致归入“痛觉矩阵”概念。这类改变可在无持续伤害性刺激的情况下解释疼痛持续与功能下降，提示CMP是由多个脑区联合上行与下行通路活动导致的持续性状态，并得到连接组改变的支撑。然而当前对CMP特异性神经环路及不同亚组间的环路差异认识仍有限，这一空白制约了对持续性疼痛脑机制及个体临床异质性的理解，使得慢性疼痛感知仍是生物与医学领域的长期挑战。fMRI通过检测血氧水平依赖（blood-oxygen-level-dependent, BOLD）信号、功能连接（functional connectivity, FC）、低频振荡振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）等指标，成为研究CMP脑改变的重要工具。ALE元分析通过统计整合多项fMRI发现，能够绘制脑区激活或连接的显著空间汇聚模式，克服单个研究方法学异质性与样本量有限的局限，实现全面的连接组图谱构建。本系统评价与ALE元分析旨在表征不同CMP亚组的特异性连接组重组模式，验证每种CMP条件均存在独特连接组重组模式的假设，不仅描绘所有CMP共有的神经环路，还识别可能构成各CMP病理生理与临床异质性的差异化模式。
2. 材料与方法
2.1 研究设计与方案注册
本研究为系统评价，纳入使用fMRI评估不同CMP条件下人脑功能改变的观察性研究。研究方案于2022年12月在PROSPERO注册（编号CRD42022382309），并根据系统评价首选报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses, PRISMA）更新建议及神经影像元分析清单进行报告。因文献进展与理论深化，对方案进行了微调。
2.2 数据库与检索策略
研究问题基于人群/问题、暴露、对照/比较及结局（PECO）框架制定，仅纳入含对照组的研究。检索覆盖PubMed、Web of Science及Scopus数据库，检索时限截至2025年3月，检索词结合MeSH词与自由词，并根据数据库特点进行微调，同时设置自动提醒以获取新发表研究。
2.3 研究筛选
检索记录导入Rayyan平台去重后，由两名研究者独立完成三阶段筛选：标题与摘要初筛、全文复筛及参考文献回溯。分歧由第三位研究者仲裁。
2.4 纳入标准
纳入标准为：队列研究或病例对照研究；研究对象为成人；使用fMRI；实验范式包含静息态或感觉运动刺激；发表于2002—2025年；语言为英文；报告CMP患者脑功能或FC改变；明确CMP诊断且排除可能影响脑功能的合并症；CMP定义依据国际疾病分类第11版（ICD-11），病程超过3个月；不限制CMP具体类型。排除个案报告、综述、描述性研究等非原创性研究。
2.5 单个研究偏倚风险评估
采用纽卡斯尔-渥太华量表评估偏倚风险，涵盖选择、可比性及结局（队列研究）/暴露（病例对照研究）三个领域的8个条目，总分0~9分，分为极低（0~3分）、高（4~6分）和低（7~9分）偏倚风险。
2.6 数据提取
提取内容包括作者、发表年份、CMP类型、研究设计、各组样本量、偏倚风险等级、结局指标、主要结果及可用的X、Y、Z坐标，同时统计不同CMP条件下脑区激活的绝对频率，并按CMP类型分类以支持亚组分析。
2.7 数据分析
对每个CMP条件分别进行定性meta整合与ALE元分析。meta整合描述原始研究报告的功能连接变化方向（增强或减弱），仅基于CMP组与对照组的组间对比。ALE元分析则用于识别报告峰值坐标的空间汇聚性。坐标统一转换为MNI152空间，其中Talairach空间坐标使用Talairach Converter进行转换，原MNI152坐标直接使用。采用GingerALE 3.0.2进行随机效应模型分析，限定标准灰质模板，FWE校正95%CI，初始体素阈值p < 0.001，1000次置换，最小簇体积≥200 mm3。使用Mango 4.1可视化显著簇，并通过《成人脑细胞分辨率图谱》进行脑区定位。补充分析计算脑区功能改变的相对频率，纳入在至少7种（共16种）CMP中出现功能改变的区域（频率≥40%）作为跨条件枢纽。
3. 结果
3.1 研究筛选
初检获得5443条记录，去重后剩余3489条，经标题摘要筛选排除3189条，300篇进入全文评估，最终纳入43项观察性研究（4项队列研究、39项病例对照研究），其中36项符合ALE元分析标准。
3.2 纳入研究特征
共识别出16种CMP亚组，研究数量最多的为慢性腰痛（14项）、纤维肌痛（8项）及腰痛相关腿痛（6项），合计占65.11%。总样本量3067例，其中CMP患者1577例，对照1490例。
3.3 偏倚风险
无研究属于极高偏倚风险。队列研究均为低偏倚风险，病例对照研究中35.89%为低偏倚风险、64.10%为高偏倚风险。主要局限性体现在病例代表性不足（未通过统计估算确定样本量）、病例与对照的可比性控制不足（未校正年龄、性别等重要因素）、结局评估独立性缺失及病例定义缺乏独立验证方法等方面。
3.4 单个研究结果：CMP病例的BOLD信号与功能连接
不同CMP亚组呈现出特异性的BOLD与FC改变模式。例如慢性腰痛表现为初级与次级躯体感觉皮层、小脑BOLD信号增强，感觉、运动、视觉区及前扣带回等多个区域FC增强，而中扣带回、内侧前额叶等区域FC降低；纤维肌痛可见前内侧扣带回、腹侧纹状体等BOLD增强，背外侧前额叶、丘脑等FC增强，同时内侧扣带回等区域FC降低；腰痛相关腿痛存在初级躯体感觉皮层BOLD增强，躯体拓扑亚区及额叶、岛叶网络FC增强，而上行痛觉通路、默认模式网络（default mode network, DMN）等FC降低；颞下颌关节紊乱可见次级躯体感觉皮层BOLD增强，后扣带回等FC增强，背外侧前额叶、杏仁核等FC降低；膝关节骨关节炎表现为前额叶皮层BOLD增强，内侧前额叶与DMN间FC降低；慢性踝关节不稳见躯体感觉与运动皮层FC增强，扣带回、眶额叶等FC降低；慢性肌筋膜痛见躯体感觉皮层与岛叶BOLD增强；粘连性囊炎见腹内侧前额叶、前扣带回等FC增强；强直性脊柱炎见后扣带回、DMN相关区域FC增强；伴有灾难化思维的膝前痛见外侧顶叶、小脑等FC增强，同时吻侧前额叶等FC降低。部分研究未发现特定CMP（如类风湿关节炎）与对照的显著差异。
3.5 CMP亚组脑功能改变的ALE元分析
ALE结果显示，尽管不同CMP亚组存在差异，7个脑区在所有条件中反复且稳定出现，构成共享连接组枢纽：躯体感觉皮层、运动皮层、前扣带回皮层、岛叶、前额叶皮层、丘脑及小脑。
3.6 不同CMP亚组脑区功能改变的总体频率
在16种CMP中，躯体感觉皮层、运动皮层与前扣带回皮层出现频率最高（分别为62.50%、50.00%、50.00%），其次为岛叶、前额叶皮层、丘脑与小脑（均为43.75%），构成CMP基础神经环路。另有13个区域仅在特定CMP亚组中被招募，形成附加辅助神经环路，例如慢性腰痛中涉及角回、缰核等，纤维肌痛中涉及内嗅皮层、中脑边缘系统等，腰痛相关腿痛中涉及上行痛觉通路，慢性肌筋膜痛中涉及导水管周围灰质，强直性脊柱炎中涉及颞顶联合区，手骨关节炎中涉及扣带回，伴灾难化思维的膝前痛中涉及额中回。
4. 讨论
4.1 主要发现
本研究首次通过ALE系统评价与元分析明确了CMP的基础与附加辅助神经环路。基础神经环路由7个脑区组成，是不同CMP共有的连接组枢纽；附加辅助神经环路则在特定亚组中扩展基础环路，增加奖赏、记忆、下行痛觉调制及注意等加工维度。该连接组模型显示，CMP神经加工不仅限于躯体感觉区，还涉及多皮层及皮层下区域的功能重组，可为未来靶向治疗提供依据。丘脑作为中枢中继站，调控基础环路内的痛觉信号流；感觉-运动辨别轴由丘脑、躯体感觉皮层、运动皮层及小脑构成；情感-情绪轴由丘脑、前扣带回皮层、岛叶及前额叶皮层构成；认知-动机轴由丘脑、前额叶皮层及小脑构成。该基础环路是对急性痛觉矩阵的慢性功能重组结果，反映了疼痛持续状态下的适应性改变。附加辅助环路以并行方式叠加于基础环路，体现了跨模态可塑性，即脑区被招募处理非原本主导的感觉模态或功能，可能构成适应不良的疼痛维持机制。
4.2 基础与附加辅助神经环路
基础神经环路的跨区域连接与疼痛强度相关，可作为潜在临床生物标志物。丘脑将伤害性信号传递至其他环路节点，并调节信号流向。躯体感觉皮层负责痛觉定位与辨别，并与运动皮层协同完成保护性运动反应；小脑参与认知-动机轴的调制，支持注意与疼痛应对策略。岛叶整合感觉信息与情绪认知状态，决定疼痛主观体验；前扣带回皮层介导疼痛的情感-动机加工，调控预期、回避行为与灾难化思维。基础环路与经典痛觉矩阵存在重叠，但后者源于急性短暂伤害性刺激的激活，前者则是慢性状态下的稳定功能重组。附加辅助环路在不同CMP中反映特异性神经适应，例如慢性腰痛中DMN与视觉注意网络重组可能与腰部痛觉高警觉有关，缰核参与奖赏系统介导的情绪调制；纤维肌痛中中脑边缘系统与伏隔核改变关联情感与奖赏处理，内嗅皮层参与痛相关情境记忆形成；腰痛相关腿痛中上行痛觉通路与脑干激活增强；慢性肌筋膜痛中导水管周围灰质功能异常导致下行抑制减弱；强直性脊柱炎中颞顶联合区参与疼痛共情与身体感知；手骨关节炎中扣带回调控情绪与注意；伴灾难化思维的膝前痛中额中回介导灾难化认知。整体来看，CMP环路呈串-并行混合组织模式，基础环路内存在串行信息传递（如丘脑至躯体感觉皮层），并行激活多个功能轴，附加环路并行扩展加工维度，共同维持慢性疼痛体验。
4.3 未来研究建议
后续研究应进一步明确基础环路涉及的丘脑核团特异性、治疗过程中环路动态变化、相关脑区的细胞形态与兴奋-抑制失衡机制、基础与附加环路间的细胞连接机制及皮层层级间的信息传递规律。
4.4 局限性
本研究仅覆盖16种CMP亚组，远少于已知的约150种CMP类型，受限于现有文献分布；部分纳入研究存在偏倚风险；神经影像元分析本身受扫描参数与样本特征异质性影响；部分CMP亚组因可用研究数量少，分析效力有限。此外研究过程中对原方案进行了微调，限定为感觉运动与静息态fMRI研究，未纳入结构像分析以保证数据同质性。
5. 结论
CMP基础神经路由7个脑区构成，是协调感觉-运动、情感-情绪及认知-动机加工的整合性连接组枢纽；13个附加区域在特定CMP条件下扩展该网络，引入奖赏、记忆、下行痛觉调制及注意等功能维度。这种动态重组反映了跨模态可塑性，其适应不良机制可能导致疼痛与功能障碍的持续。
