索马鲁肽和替扎帕肽在风湿性疾病及肌肉骨骼疾病中的使用：来自风湿病信息学系统疗效登记处的关于用药起始模式和体重减轻情况的分析

《ACR Open Rheumatology》：Use of Semaglutide and Tirzepatide in Rheumatic and Musculoskeletal Diseases: Insights on Initiation Patterns and Weight Loss From the Rheumatology Informatics System for Effectiveness Registry

　　**摘要**
**目的**
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs），如semaglutide（SEM）和tirzepatide（TZP），最初被批准用于2型糖尿病的管理，但越来越多地被用于减肥。关于这些药物在风湿性疾病和肌肉骨骼疾病（RMDs）患者中的实际使用情况的数据有限。本研究旨在描述RMDs患者开始使用SEM和TZP的特征和趋势，并识别与减肥相关的因素。

**方法**
我们利用美国风湿病学院的Rheumatology Informatics System for Effectiveness注册数据库进行了回顾性分析。纳入了2018年至2024年间被开具SEM或TZP的RMDs成人患者。首次接受GLP-1 RA处方前的评估和随访被视为新用户。主要结果是基线至12个月内的体重变化百分比。多元线性回归分析了与体重变化百分比相关的因素，逻辑模型确定了体重减轻≥5%、≥10%和≥15%的预测因子。

**结果**
在60,198名接受GLP-1 RAs治疗的RMDs患者中（其中72%使用SEM），80.5%为女性，54.9%患有糖尿病；平均年龄为57.0岁，体重指数为36.4。GLP-1 RA的使用率从2018年的0.1%增加到2024年的6.8%。12个月后，SEM使用者的体重减轻了5.8%，TZP使用者减少了8.2%。TZP使用者的体重减轻幅度比SEM使用者多2.2%（95%置信区间[CI] 1.9–2.5），而非糖尿病患者的体重减轻幅度比糖尿病患者多1.8%（95% CI 1.5–2.1）。

**结论**
GLP-1 RA在RMDs患者中的使用正在增加，并且与显著的体重减轻相关，尤其是在非糖尿病患者中。

**引言**
胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）最初是为2型糖尿病（T2DM）开发的，但后来被证明是有效的体重管理疗法。Semaglutide（SEM）于2017年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的T2DM批准，2021年获得慢性体重管理批准；tirzepatide（TZP）分别于2022年和2023年获得这些适应症的批准。临床试验表明，这两种药物具有显著的效果。III期研究“Semaglutide Treatment Effect in People with Obesity (STEP)”显示SEM具有持久的临床意义体重减轻效果，而III期“SURMOUNT-1”试验证实TZP也有显著的持续体重减轻效果。现实世界的研究也支持了这些发现，但指出存在挑战，如第一年的停药率为20%至50%，耐受性存在差异，以及一些患者停药后约7%出现体重反弹。

尽管肥胖仍是一个常见的长期公共卫生问题，但GLP-1 RAs的潜在临床意义超出了代谢疾病领域，对风湿性疾病和肌肉骨骼疾病（RMDs）也有重要影响。肥胖（体重指数[BMI] >30）是多种RMDs的已知风险因素和疾病修饰因素，包括类风湿关节炎、银屑病关节炎、轴向脊柱关节炎和骨关节炎（OA）。例如，超重会增加关节的机械负荷，加剧疼痛和功能限制。此外，脂肪组织通过分泌促炎细胞因子加剧RMD的病情活动。观察表明，体重减轻≥5%与疾病活动和患者报告的结果（PROs）的改善相关。

尽管有充分的理由在RMDs患者中使用GLP-1 RAs，但仍存在一些知识空白。关于SEM和TZP在RMDs患者中的实际使用情况的信息有限。描述使用趋势、患者人口统计特征及不同RMD亚型之间差异的全国性数据很少。某些炎症性RMDs可能增加临床医生使用GLP-1治疗的动力，因为这些治疗对某些结果有益（如关节置换），而运动等典型生活方式因素的效果因活动受限而减弱，同时使用糖皮质激素等治疗可能阻碍患者维持健康体重。此外，与RMDs患者相关的具体体重减轻预测因子也尚未明确。了解这些背景因素对于优化治疗策略和识别最有可能从GLP-1治疗中受益的患者至关重要。本研究利用美国的大型风湿病学电子健康记录（EHR）注册数据库，旨在描述RMDs患者开始使用SEM和TZP的特征和趋势，并识别与减肥相关的因素。

**患者与方法**
**数据来源**
数据来自美国风湿病学院（ACR）的Rheumatology Informatics System Effectiveness (RISE)注册数据库。RISE是一个基于电子健康记录的全国性注册系统，包含来自美国1,000多名风湿病医生诊所的350多万名患者的信息。可用数据包括患者人口统计、诊断、用药情况、疾病活动评分以及就诊类型和日期。

**研究人群**
我们使用了2014年1月至2024年9月的所有RISE注册数据，识别出在研究期间至少收到一次SEM或TZP处方的患者。对于后续的时间趋势分析，患者状态每年进行评估；如果患者在当年有两次或更多次就诊，则视为数据贡献者。患者可能在年份间处于活跃或非活跃状态。

**暴露定义**
患者被分为新用户和现有用户。新用户在首次接受SEM或TZP处方前至少有一次就诊，索引日期定义为首次就诊日期。现有用户没有之前的就诊记录，其索引日期为EHR数据中首次记录的GLP-1 RA处方日期。评估体重变化轨迹和减肥预测因子的分析仅限于新用户，以确保基线体重测量发生在治疗开始之前。

**结果**
主要结果是基线日期至12个月（±12周）随访期间的体重变化。当有多个体重测量值时，使用最接近目标月份的数值。为确保数据质量，排除了异常值（见补充文件1）。体重结果包括绝对变化和百分比变化。所有测量值在分析前均转换为磅（lb）。其他结果包括体重减轻≥5%、10%或15%的情况。

**协变量**
**糖尿病和RMD分类**
根据RISE数据的先前分类标准，如果患者满足以下任一条件，则归类为糖尿病：（1）血红蛋白A1C > 6.5%或随机血糖水平 >200 mg/dL；（2）一个或多个糖尿病诊断代码（国际疾病分类，第十版[ICD-10]：E8-E13）；（3）使用除SEM或TZP以外的糖尿病药物。对于RMD分类，如果患者在研究期间至少有一个ICD-10定义的RMD诊断，则将其归类为14种选定情况之一。当存在多个RMD诊断时，按照预定义的层级进行分类（见补充表1）。这14种情况进一步分为四个更广泛的RMD组，诊断细节不足的患者被归类为“其他RMD”（见补充表1）。糖尿病和RMD的评估时间因分析而异，详细信息在统计分析部分提供。

**其他协变量**
在索引日期评估了年龄、性别、种族（白人、黑人或其他，包括亚洲人、美洲原住民或阿拉斯加原住民、多种种族、夏威夷原住民或其他太平洋岛民、未确定）、族裔（西班牙裔或非西班牙裔）、吸烟状况（曾经吸烟）、地理区域（中西部、东北部、南部或西部）、国家贫困指数（ADI）以及索引日期和首次GLP-1 RA处方日期（以及两者之间的差异，仅限新用户）。体重和BMI在索引日期的就诊或索引日期之前的最后一次测量中记录。临床和实验室特征在索引日期前两年内或索引日期时进行评估，包括临床疾病活动指数、血液检查（血红蛋白A1C [%]、血糖 [mg/dL]、C反应蛋白和红细胞沉降率）以及患者报告的结果（PROs），包括健康评估问卷、多维健康评估问卷、疼痛量表和常规患者评估问卷3。

**统计分析**
使用描述性统计描述GLP-1 RA用户群体。同时接受这两种药物的患者被分层归类为TZP使用者，因为临床实践中通常在先使用GLP-1治疗后再使用TZP。

**时间趋势分析**
使用累积患病率分析了2018年至2024年间GLP-1 RA的使用趋势。每年的分子包括当年及之前开始使用SEM或TZP的所有患者，分母包括RISE中视为活跃的患者。对于按GLP-1 RA类型分层的分析，SEM和TZP分别独立分析，允许患者同时属于两个类别。累积患病率进一步按糖尿病、RMD分类和患者的基线区域分层。

**体重轨迹和比较分析**
体重轨迹分析仅限于有配对体重数据的新GLP-1 RA使用者，并按GLP-1 RA（SEM或TZP）和糖尿病状况分层。在这些分析中，患者根据首次处方被分类为TZP或SEM使用者；为了直接比较两者，同时接受这两种药物的患者被归类为TZP使用者。糖尿病状况在基线时确定。体重变化既评估绝对差异，也评估治疗开始后12个月的百分比变化。多元线性回归模型用于分析与12个月体重减轻百分比相关的因素，模型包括了GLP-1 RA类型（SEM vs TZP）、糖尿病状况、年龄、性别、基线体重、种族、区域、ADI、RxRisk、RMD组和 opioid、NSAID或口服类固醇的使用情况。患有糖尿病的患者年龄较大，且女性患者所占比例低于没有糖尿病的患者（补充表2）。表1. 使用美国风湿病学会的风湿病信息系统有效性登记数据，2018–2024年，对使用SEMGlutide（SEM）和Tirzepatide（TZP）的患者的基线特征进行了分析。

特征 总计（N = 60,198）
-------------------
GLP-1类风湿性关节炎患者比例（%）
SEMGlutide 43,282（71.9%）
Tirzepatide 16,916（28.1%）

年龄（平均值±标准差，岁） 57.0（12.1）
性别（%） 女性 48,436（80.5%）
男性 11,762（19.5%）

种族 白人 39,032（80.4%）
黑人 5,822（12.0%）
其他 3,706（7.6%）

种族成分（%） 西班牙裔 3,165（10.5%）
非西班牙裔 27,115（89.5%）

地区 中西部 10,929（18.4%）
东北部 6,323（10.6%）
南部 36,913（62.1%）
西部 5,298（8.9%）

ADI（剥夺指数） < 80（低剥夺） 44,496（82.8%）
≥ 80（高剥夺） 9,255（17.2%）

索引日期的年份 2020年及之前 3,645（6.1%）
2020年 3,034（5.0%）
2021年 5,695（9.5%）
2022年 12,424（20.6%）
2023年 20,920（34.8%）
2024年 14,480（24.1%）

首次开具GLP-1类药物的年份 2020年及之前 1,762（2.9%）
2020年 2,359（3.9%）
2021年 4,384（7.3%）
2022年 8,955（14.9%）
2023年 20,922（34.8%）
2024年 21,816（36.2%）

首次记录GLP-1类药物使用时间与索引日期之间的天数（仅限新用户） 243.9（412.1）

BMI（平均值±标准差） 36.4（8.0）
BMI类别（%）
1. 体重过轻（BMI < 18.5） 44（0.1%）
2. 健康（18.5 ≤ BMI < 25） 2,477（4.5%）
3. 超重（25 ≤ BMI < 30） 9,160（16.7%）
4. 肥胖（BMI ≥ 30） 43,131（78.7%）

吸烟史（%） 17,916（33.9%）

基线糖尿病状态 33,061（54.9%）

风湿性疾病类型 炎症性关节炎 22,448（37.3%）
系统性红斑狼疮/肌炎/干燥综合征/血管炎 4,429（7.4%）
痛风/银屑病 3,081（5.1%）
非炎症性关节炎 11,076（18.4%）
其他风湿性疾病 19,164（31.8%）

基于处方的合并症指数（0–46） 9.7（4.9）

HbA1C（平均值±标准差） 6.6（1.5）
葡萄糖（平均值±标准差） 123.6（47.1）
CRP（平均值±标准差） 8.4（12.9）
CRP类别（%） CRP ≤ 10 mg/L 20,443（76.1%）
CRP > 10 mg/L 6,426（23.9%）

ESR（平均值±标准差） 20.6（18.3）
ESR类别（%） ESR ≤ 20（男性）或ESR ≤ 30（女性） 13,370（75.1%）
ESR > 20（男性）或ESR > 30（女性） 4,442（24.9%）

MDHAQ（平均值±标准差） 0.6（0.7）
HAQ（平均值±标准差） 0.7（0.6）
疼痛程度（0–10） 4.6（2.9）
CDAI（平均值±标准差） 11.1（10.9）
RAPID3评分（平均值±标准差） 11.3（6.5）

GLP-1类药物使用情况趋势：
- 整体：从2018年的0.1%稳步上升至2024年的6.8%。
- SEMGlutide使用者占多数。
- TZP在近年来使用率显著增加，2024年占所有GLP-1类药物使用的约三分之一。
- 在糖尿病患者中，使用率持续增长，尤其是2022年后增长速度加快。

GLP-1类药物使用的体重变化趋势：
- 新用户在12个月内的平均体重减轻比例为：SEMGlutide用户5.8%，TZP用户8.2%。
- 没有糖尿病的用户比有糖尿病的用户体重减轻更多。
- 不同种族和地区之间体重变化存在差异。

**补充表2：按SEMGlutide或TZP分类的患者的体重变化**


**表3：按基线特征分类的体重变化**


**表4：不同GLP-1类药物类型与体重变化的关联**


**图1：2018–2024年美国各地区GLP-1类药物使用的趋势**


**图2：按是否有糖尿病分类的GLP-1类药物使用的趋势**


**图3：影响GLP-1类药物使用体重变化的因素**ADI，区域剥夺指数（Area Deprivation Index）；CI，置信区间（confidence interval）；FMS，纤维肌痛综合征（Fibromyalgia syndrome）；GLP-1 RA，胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist）；JIA，幼年特发性关节炎（Juvenile Idiopathic Arthritis）；NSAID，非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drug）；OA，骨关节炎（Osteoarthritis）；OP，骨质疏松症（Osteoporosis）；PMR，多发性肌痛（Polymyalgia）；PsO，银屑病（psoriasis）；RMD，风湿性和肌肉骨骼疾病（rheumatic and musculoskeletal disease）；RxRisk，基于处方的共病指数（prescription-based comorbidity index）；SEMaglutide，塞麦格鲁肽（semaglutide）；SLE，系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus）；TZP，替扎帕肽（tirzepatide）。

a
系数为负数表示减肥效果更显著。

b
包括亚洲人、美洲印第安人或阿拉斯加原住民、多种族人群、夏威夷原住民或其他太平洋岛民，以及未指定种族的人群。

c
使用以下标准通过糖尿病算法确定基线糖尿病情况：（1）国际疾病分类第十版诊断代码；（2）使用糖尿病药物；（3）糖化血红蛋白（Hemoglobin A1C）在任何时间点超过6.5%；或（4）血糖在任何时间点超过200 mg/dL。

d
RxRisk是一个基于处方的共病指数，根据患者所用的药物将他们分为46类慢性疾病。得分反映了存在的疾病类别数量。

e
炎症性关节炎包括银屑病关节炎、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis）、幼年特发性关节炎（JIA）、轴性脊柱关节炎（axial spondyloarthritis）和多发性肌痛（PMR）。

f
非炎症性组包括骨质疏松症（OP）、纤维肌痛综合征（FMS）和骨关节炎（OA）。图3在PowerPoint图视图中打开。

调整后的 odds 比率（对数刻度）和95%置信区间（CI），用于评估2018年至2024年间新使用胰高血糖素样肽-1受体激动剂患者的因素在12个月内达到减肥目标（≥5%、≥10%和≥15%）的情况。ADI，区域剥夺指数；CI，置信区间；RMD，风湿性和肌肉骨骼疾病；SLE，系统性红斑狼疮。

**讨论**
利用ACR RISE注册库的数据，本研究发现风湿性和肌肉骨骼疾病（RMD）患者对SEMaglutide和TZP的接受度显著增加，尤其是自2022年以来。痛风、银屑病和炎症性关节炎患者的用药量逐年增加，表明这些疗法在大多数RMD患者中被广泛使用。我们的一个关键发现是，RMD患者在使用GLP-1 RA的12个月内能够实现具有临床意义的体重减轻，非糖尿病患者减肥效果更明显，且TZP的表现始终优于SEMaglutide。据我们所知，这是首次使用全国性注册数据在大规模人群中研究GLP-1的使用模式和减肥效果的研究。我们研究中观察到的RMD患者对GLP-1 RA的接受度与美国全国的用药趋势一致。具体而言，南方和中西部的使用率高于北部和西部地区。这些差异可能反映了地区间肥胖率、处方实践和医疗服务的差异。更广泛地说，这些药物的使用已经从糖尿病患者扩展到超重和肥胖人群。此外，FDA最近批准了用于降低心血管风险、治疗阻塞性睡眠呼吸暂停和改善肾功能的适应证，这可能促使临床医生为更多患者考虑使用GLP-1 RA。尽管关于RMD患者中使用GLP-1 RA的数据仍然有限，但鉴于这些患者中肥胖和相关心血管并发症的高发率，这种增长是意料之中的。我们在RMD患者中观察到的GLP-1 RA使用增加反映了其临床应用的广泛性。新使用GLP-1 RA的患者在12个月后的体重减轻效果显著，这一结果在所有患者亚组（无论是否患有糖尿病）中都是一致的。两种药物的减肥效果总体相当，但TZP用户的减肥效果更明显。然而，这种效果不如实际超重或肥胖人群及临床试验中的报告那么显著。这可能是由于活动受限导致运动能力下降、其他生活方式因素或RMD治疗本身（如长期使用糖皮质激素）等因素的影响。尽管如此，这些结果仍然具有相关性，因为肥胖与许多RMD疾病的疾病活动度和治疗效果较差有关。虽然我们的分析重点在于体重减轻，但先前的研究已经强调了在RMD患者中进行体重减轻的重要性。例如，体重减轻≥5%与患者报告的疾病活动度和生活质量显著改善相关。最近的一项针对超重和膝关节骨关节炎患者的随机对照试验证实，GLP-1 RA不仅有助于减肥，还能缓解疼痛，这表明其效果可能独立于体重。鉴于肥胖、疾病活动度和RMD治疗效果之间的明确关联，我们的发现强调了在RMD患者中使用GLP-1 RA进行体重管理的治疗意义。我们还观察到体重反应的异质性，非糖尿病患者减肥效果更好，TZP相比SEMaglutide的效果更显著。这些模式与随机对照试验和其他现实世界研究的结果一致，即非糖尿病患者的体重减轻更明显。可能的机制包括代谢设定点的改变、慢性高血糖相关的生理适应以及同时使用的降糖药物可能促进体重增加，从而抵消了GLP-1 RA的减肥效果。我们的结果在大型RMD队列中得到了验证，进一步证实了这些药物在临床实践中的重要性。TZP相比SEMaglutide的更大减肥效果与头对头临床试验的结果一致，后者始终显示TZP的疗效更优。这可能与其双重作用机制有关，即同时激活GLP-1和GIP受体，从而增强了代谢效果。在大型现实世界RMD队列中观察到这些差异，强调了并非所有GLP-1 RA在减肥效果上都是等同的。本研究的重要优势在于使用了ACR RISE注册库的数据，涵盖了美国各地风湿科医生的详细临床信息，包括疾病活动度、共病情况和药物使用情况，使我们的发现更具现实意义。我们的观察设计反映了临床实践中的处方行为和患者结局，包括那些年龄较大、有合并症或疾病严重程度不同的患者。此外，长达18个月的纵向数据使我们能够评估体重变化的长期趋势。然而，也存在一些局限性：首先，我们无法确定患者在初次处方后是否继续使用GLP-1 RA以及使用的剂量；其次，RISE电子健康记录（EHR）中的数据仅包含风湿科就诊时的处方信息，无法获取完整的用药史。非风湿科医生开具的药物只会在后来的就诊时才出现在EHR中，因此无法确定确切的用药起始日期。我们的分析基于“意向治疗”原则，即根据处方情况分类暴露情况，而不要求最低用药量或剂量递增。因此，我们观察到的体重减轻幅度可能低于实际治疗情况下的数值。此外，GLP-1 药物的效果与剂量相关，通常情况下剂量越高，减肥效果越明显，但这一点在这些数据中无法评估。由于GLP-1 RA经常由初级保健或内分泌科医生管理，它们通常通过EHR中的药物核对记录而非直接处方记录，因此某些详细信息可能缺失或不完整。第三，我们无法确定患者是否接受了GLP-1 RA治疗但拒绝了治疗，或者是否有合并不利于其使用；我们的数据仅记录了实际使用的药物。第四，由于风湿科外管理的合并症可能在EHR中未被准确记录，基线风险和混杂因素可能存在误分类。最后，RISE数据主要反映的是社区医疗环境中RMD患者的经历，学术医疗系统的代表比例较低。我们的发现可能不适用于非风湿科护理环境或非美国人群。尽管存在这些局限性，我们的观察数据仍为理解RMD患者的处方模式和体重变化提供了及时、相关的证据，有助于指导未来的研究设计和试验。