《Journal of Ginseng Research》：Panax ginseng as a microbial ecosystem modulator: implications for systemic health via the gut-organ axes
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人参（Panax ginsengC.A. Meyer）是一种著名的药用植物，其许多全身效应是通过与肠道微生物群（gut microbiota）的复杂相互作用实现的，这种相互作用也解决了其自身口服生物利用度（oral bioavailability）有限的挑战。
人参（Panax ginsengC.A. Meyer）是一种著名的药用植物，其许多全身效应是通过与肠道微生物群（gut microbiota）的复杂相互作用实现的，这种相互作用也解决了其自身口服生物利用度（oral bioavailability）有限的挑战。本综述全面探讨了人参及其生物活性成分在调节肠道微生物群中的作用，以及它们随后通过关键“肠-器官轴”（gut-organ axes）对宿主健康的影响。基于对文献的深入分析，研究人员总结了人参干预如何与调控后的肠道微生物生态相关，其特征是富集有益菌群（beneficial taxa）和抑制病原体，并进一步与增强的屏障完整性（barrier integrity）、受调节的微生物代谢物（microbial metabolites）以及减轻的炎症（inflammation）和氧化应激（oxidative stress）相关联。这些机制是其对多个器官系统（包括“肠-脑轴”、“肠-肝轴”、“肠-肺轴”、“肠-心轴”和“肠-肾轴”）发挥保护作用的基础，可改善认知衰退（cognitive decline）、肝脏炎症（hepatic inflammation）、肺纤维化（pulmonary fibrosis）、动脉粥样硬化（atherosclerosis）和肾损伤（renal injury）等状况。临床证据进一步将人参与代谢和认知参数的改善联系起来，而这些改善与微生物变化相关。研究人员得出结论，人参的治疗活性似乎涉及，并且很可能是通过其类似益生元（prebiotic-like）对肠道微生物群的影响来调节的。然而，根据现有证据，其功效在多大程度上依赖于微生物群，在不同器官系统中存在差异。进一步的机制和临床研究，特别是那些采用因果模型（causal models）的研究，对于最终通过基于微生物群的策略验证其在治疗慢性疾病（chronic diseases）方面的潜力至关重要。
1. 引言
人类肠道微生物群是一个复杂且动态的生态系统，由数万亿微生物组成，现已被认为是宿主生理和稳态（homeostasis）的关键“虚拟内分泌器官”。人参（Panax ginsengC.A. Meyer）是传统东方医学的基石。现代药理学将其广泛的治疗潜力主要归因于人参皂苷（ginsenosides），这是一类具有抗炎、抗氧化和神经保护特性的三萜皂苷（triterpenoid saponins）。许多主要人参皂苷（如Rb1、Rg1、Re）面临显著的口服生物利用度（oral bioavailability）障碍，因此相当一部分口服人参皂苷到达结肠，肠道微生物群在那里进行关键的生物转化（biotransformation）。具体细菌酶（bacterial enzymes）水解原人参二醇（PPD）型和原人参三醇（PPT）型人参皂苷的糖基，产生更小、亲脂性更强且通常生物活性更高的代谢物，如化合物K（CK）、人参皂苷Rh1、PPD和PPT。这些微生物衍生物（microbiota-derived）代谢物增强的药理活性凸显了肠道生态在介导口服人参功效中的关键作用。因此，人参的系统性健康益处源于与肠道微生物群的动态双向相互作用。这种相互作用具有两种互补机制：微生物群作为生物转化器（bio-transformer），将人参皂苷转化为更具活性的代谢物；而人参及其代谢物则作为微生物调节剂（microbial modulators），重塑微生物群落结构和功能，使其朝着更有益的状态发展。人参的系统性效应最好被理解为人参成分与肠道生态系统之间个性化双向对话的净结果——一种由特定“肠-器官轴”介导的、类似益生元的反馈环路。
2. 人参及其成分对肠-器官轴的影响
2.1. 肠-脑轴（Gut-brain axis）
肠-脑轴构成了连接肠道和大脑的双向通信网络，整合了神经、内分泌和免疫通路。破坏该轴与神经精神和神经退行性疾病（neurodegenerative disorders）的发病机制有关。越来越多的证据表明，人参及其生物活性成分可以对抗这些病理过程。强有力的因果证据，主要来自无菌（germ-free）和粪便微生物群移植（FMT）研究，表明特定人参成分的神经保护功效从根本上依赖于完整的肠道微生物群。此外，大量关联性证据进一步支持人参及其成分在调节肠-脑轴中的作用。这些研究通常报告了肠道微生物群组成、循环或大脑代谢物以及神经学结果的平行变化，提供了令人信服的相关性联系。它们的发现共同表明人参成分参与调节肠道屏障完整性、系统和神经炎症、氧化应激，以及肠-脑轴最具特色的神经内分泌和神经递质通路。与其他肠-器官轴相比，肠-脑轴一个特别独特的机制是对神经递质系统的直接和间接调节。关联性研究强调了这种联系。
2.2. 肠-肝轴（Gut-liver axis）
肠-肝轴对代谢和免疫稳态至关重要，其失调会导致非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和酒精性肝病（ALD）等疾病。与肠-脑轴相比，人参通过该轴发挥肝保护作用的证据主要是关联性的。研究表明，人参摄入与减轻的肝脏炎症和增强的肠道屏障相关。这些干预措施还与关键微生物代谢物（如短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸（BAs））的调节相关。改善的脂质代谢是与人参相关的另一个关键功能结果。人参多糖被观察到可调节粪便微生物群组成和肝脏赖氨酸降解，这些变化与减轻的肥胖和肝脏脂质积累同时发生。这突显了多糖诱导的微生物代谢变化对宿主能量和脂质稳态的直接影响。
2.3. 肠-心轴（Gut-heart axis）
肠道微生物群通过多种途径影响心血管稳态，包括产生三甲胺N-氧化物（trimethylamine N-oxide）、短链脂肪酸（SCFAs）和胆汁酸（BAs）等代谢物，以及维持肠道屏障功能。与肠-肝轴类似，目前关于人参通过该轴发挥心脏保护作用的证据仍然主要是关联性的，将其干预与改善的微生物和代谢谱以及心脏益处联系起来。动脉粥样硬化与肠道菌群失调密切相关。人参及其人参皂苷与抵消这种失调有关。例如，人参皂苷Rb1与增加乳酸杆菌（Lactobacillus）丰度、增强胆汁盐水解酶（BSH）活性以及抑制肠肝FXR-FGF15轴相关，从而促进胆固醇清除。在心力衰竭背景下，黑参（BG）的给药与恢复乳酸杆菌丰度、增加短链脂肪酸产生以及抑制促炎细胞因子相关。关联性研究还报告，黑参可能使雌二醇/睾酮比值正常化，以激活eNOS-NO信号并增强乙酰胆碱酯酶活性。然而，仍需要直接的因果证据将这些全身效应与肠道微生物群的介导联系起来。
2.4. 肠-肺轴（Gut-lung axis）
慢性肺部疾病常与肠道症状相关，强调了肠-肺轴的功能连通性。临床和实验观察（例如婴儿肠道微生物群多样性降低与哮喘风险之间的相关性）确立了肠道微生物群是肺免疫的关键调节剂。因此，能够调节肠道微生物生态和肺部炎症的生物活性人参成分已成为靶向该轴的有希望的候选者。支持该机制的证据强度各不相同，既有因果论证也有关联性发现。肠道微生物群在人参皂苷PPD对抗肺纤维化（PF）的抗纤维化作用中具有明确的因果作用。相比之下，人参在哮喘模型中的作用的证据仍然是关联性的。在冷刺激哮喘模型中，山参（MCG）增强了地塞米松的疗效。这种联合效应与恢复肠道微生物平衡相关，包括Firmicutes/Bacteroidetes（F/B）比值的正常化、富集产生短链脂肪酸的类群以及增加丙酸盐和丁酸盐水平。这些微生物和代谢变化与减轻的肺部炎症相关。增加抗炎性短链脂肪酸的策略代表了与其他人参对其他肠-器官轴作用的趋同机制，但这仍需要直接的因果验证。
2.5. 肠-肾轴（Gut-kidney axis）
肠-肾轴在肾脏病理生理学中起着关键作用，其中菌群失调和肠道屏障破坏促进内毒素和肠道衍生代谢物的全身易位，驱动肾脏炎症和功能下降。新兴的、尽管有限的关联性证据表明，人参生物活性物质可能通过调节该轴来提供肾脏保护作用。在糖尿病肾病中，人参皂苷CK的治疗与抵消特征性菌群失调相关，具体表现为减少拟杆菌（Bacteroides）和副普雷沃菌（Paraprevotella），同时增加乳酸杆菌和Akkermansia。这种微生物变化与减少的代谢物咪唑丙酸盐水平、增强的肠道屏障功能以及减轻的TLR4驱动的肾脏炎症和纤维化相关。富集有益菌属（如Akkermansia）以增强肠道屏障是一种潜在的保守机制，与其他肠-器官轴的观察结果一致。在慢性肾脏病（CKD）模型中，三七总皂苷（PNS）与上调紧密连接蛋白和增强分泌型免疫球蛋白A（sIgA）产生相关，有助于恢复肠道屏障完整性，并与正常的血清肠道损伤标志物相对应。类似地，据报道，含有人参皂苷Rg3、Rk1、Rg6和Rg5的稀有人参皂苷混合物，通过增强多样性、恢复F/B比值和增加有益菌属来调节肠道微生物群，这些变化与高尿酸血症模型中肾脏炎症和氧化应激的减轻相关。
3. 临床前研究中的共享和器官特异性机制
对“肠-脑轴”、“肠-肝轴”、“肠-心轴”、“肠-肺轴”和“肠-肾轴”证据的系统分析表明，人参的系统性益处是通过核心机制和器官特异性适应通路共同实现的。这个框架认为，人参首先通过保守的、受微生物群影响的行动建立系统性稳态的基础，然后启用并放大高度特异性的通路来解决不同的器官病理。趋同的核心机制是持续增强肠道屏障完整性和随后抑制系统性炎症。这一作用始终伴随着富集有益细菌，如Akkermansia和乳酸杆菌，并在机制上与之相关。这些微生物变化与增强的紧密连接、增加的抗炎代谢物（包括短链脂肪酸）产生以及抑制的促炎信号传导（特别是通过TLR4/MyD88/NF-κB通路）相关。这种屏障增强、抗炎策略与治疗结果的关联在所有轴上都有观察到。相比之下，不同的适应通路通过与每个靶器官独特病理生理学的相互作用决定了具体的治疗结果。神经递质和神经营养因子的调节是肠-脑轴的鲜明特征。肠-肝轴的特点是脂质代谢的专门调节，而肠-心轴涉及调节FXR-FGF15信号轴。肠-肺轴的定义是抑制器官特异性的促纤维化信号传导，如SPHK1/S1P通路，而肠-肾轴则与尿毒症毒素及相关微生物的管理密切相关。
4. 临床试验
虽然临床前模型提供了令人信服的机制见解，但将人参的健康益处与人类肠道微生物群调节直接联系起来的临床证据仍在不断涌现。现有研究通常受到样本量小、持续时间短以及建立因果关系固有的困难限制，而啮齿动物和人类微生物群之间的已知差异进一步加剧了这种复杂性。
4.1. 代谢和肝脏益处
几项临床试验报告了人参摄入与代谢健康之间令人鼓舞的关联。在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）患者的一项随机对照试验中，红参（KRG）显著降低了血清肝酶，这种改善与安慰剂组相比，乳酸杆菌、副普雷沃菌和毛螺菌的富集相关。另一项针对代谢综合征患者的为期8周的试验发现，红参降低了收缩压并调节了肠道微生物群，其功效取决于基线肠型（enterotype）；仅在拟杆菌优势的个体中胰岛素敏感性有所改善。类似地，肥胖女性补充人参与体重减轻相关，而这种减轻与应答者中拟杆菌门和软壁菌门的基线富集相关。这些研究共同表明，个体的基线微生物群可能影响人参的代谢功效，这一假设需要在更大的队列中得到验证。
4.2. 认知功能
认知益处的证据虽然令人鼓舞，但仍然是关联性的。一项对61名健康成年人的双盲研究报告称，西洋参（Cereboost?）改善了工作记忆和注意力。一项伴随的体外SHIME?模型研究提出了一个机制联系，显示人参皂苷代谢增加了短链脂肪酸的产生，并促进了有益细菌如嗜黏蛋白阿克曼菌和乳酸杆菌的生长。然而，目前缺乏将这些特定微生物变化与人类认知结果直接联系起来的证据。
4.3. 转化挑战
由于肠道微生物群和宿主生理的种间差异，转化临床前发现面临重大障碍。迄今为止的临床研究主要建立了相关性。因此，关于临床相关性的主张必须保持谨慎，直到得到更大规模、设计良好的试验支持，这些试验应纳入纵向微生物组和代谢组学分析，并理想地包括FMT等因果工具。目前的证据最好被视为生成个性化、基于微生物群的干预假设的基础。
5. 安全性考量
人参在推荐剂量下通常耐受性良好，最常报告的不良反应是轻微、剂量依赖且可逆的。由于人参的生物活性，建议特定人群慎用或禁忌。由于其免疫调节特性和某些人参皂苷的弱雌激素活性，对激素敏感状况（如乳腺癌、子宫内膜异位症）或自身免疫性疾病的个体需谨慎。此外，人参抑制血小板聚集的潜力支持了标准建议，即择期手术前至少停用7-14天以降低出血风险。其安全性概况的一个关键组成部分涉及潜在的药物相互作用。与华法林等抗凝剂同时使用可能会降低国际标准化比值，而与兴奋剂（如咖啡因）或降糖药物的相互作用可能会增强其效果；病例报告还提示与苯乙肼和酒精存在相互作用。与本次综述核心主题相关的另一个新兴考虑因素是肠道微生物群在个体化安全性和反应中的作用。人参皂苷生物转化为活性或非活性代谢物高度依赖于宿主的微生物组成。这种变异性可能导致显著的个体间差异，不仅体现在疗效上，也体现在不良反应的易感性上，这凸显了预测统一安全性结果的复杂性。总之，尽管短期使用人参对大多数人来说是安全的，但医疗保健提供者应了解其禁忌症和潜在的相互作用。未来针对肠道微生物群轴的临床试验应前瞻性地整合详细的安全性监测和微生物组分析，以更好地确定其在不同人群中的风险收益比。
6. 结论与未来展望
本综述综合了临床前和临床研究的证据，以评估人参及其生物活性成分通过调节肠道微生物群和肠-器官轴所产生的系统性健康益处。一项批判性评估揭示了不同轴系间的证据层级差异：来自无菌或FMT研究的直接因果证据有力地支持了神经保护（肠-脑轴）和抗纤维化（肠-肺轴）的微生物群依赖性机制。对于肠-肝轴、肠-心轴和肠-肾轴，令人信服的临床前证据仍然主要是关联性的，将人参干预与有益的微生物调节、改善的屏障功能以及缓解的器官病理联系起来。新出现的临床研究证实，补充人参可调节人类肠道微生物群，并与改善的代谢和炎症参数相关。安全性评估证实人参通常耐受性良好，同时指出了对临床转化至关重要的禁忌症和药物相互作用。然而，将这些有希望的发现转化为验证应用，取决于克服几个相互关联的挑战。首先，主要障碍是各轴间证据强度的显著不平衡。虽然来自无菌和FMT研究的直接因果证据有力地支持了肠-脑轴和肠-肺轴的微生物群依赖性机制，但肠-肝轴、肠-心轴和肠-肾轴的证据仍然主要是相关性证据。因此，一个关键的优先事项是使用此类金标准方法结合多组学分析，在这些证据较不充分的轴系中建立因果关系。超越因果关系之外，更深入的机制阐明至关重要。这需要使用干预模型（如受体敲除）来阐明关键微生物代谢物的详细信号通路，并区分人参成分的益生元贡献（涉及直接调节微生物生态）与其由短链脂肪酸等代谢物介导的后生元效应。加剧这一证据缺口的是人参制剂和给药方案的巨大异质性，这构成了另一个主要的转化障碍。各种加工形式（如白参、红参、黑参、发酵人参）和分离化合物的互换使用，它们具有不同的化学特征，加上极其宽泛的给药剂量范围，使得跨研究比较复杂化，并模糊了所观察效应的精确归属。因此，实施标准化的化学表征（例如通过色谱指纹图谱）并进行精心设计的剂量反应研究，对于确定有效且生理相关的方案，并在特定成分与微生物群介导的功能之间建立明确的因果关系至关重要。这种方法和生物学的异质性很可能导致了人参对特定微生物类群（如Akkermansia、乳酸杆菌、F/B比值）影响的报告存在相当大的不一致性，其中研究经常显示出相反的方向性变化。关键混杂变量包括：所用人参制剂的化学特征（例如全提取物与分离的人参皂苷）、给药剂量、宿主的遗传背景和基线饮食、疾病模型的具体病理生理学以及治疗持续时间。因此，未来的研究必须超越报告孤立的分类学变化。一个优先事项是系统地研究这些变量如何影响微生物结果，并关注功能上的趋同，而不是纯粹组成上的变化。这种机制性的、因果方法对于调和不同的发现并建立人参微生物群调节效应的预测性理解至关重要。此外，为了构建完整的机制图景，未来的研究需要整合非皂苷成分，特别是多糖的作用。这些化合物作为可发酵的益生元底物，可增强短链脂肪酸的产生和屏障完整性，然而，与人参皂苷相比，这些局部效应通过肠道微生物群转化为远端器官益处的直接证据仍然有限。因此，一个关键的未来方向是阐明皂苷与非皂苷成分的个体和协同贡献。关键步骤将包括：确定它们的作用机制是互补的还是独立的；使用因果模型（如无菌动物或FMT）直接验证多糖通过肠道微生物群介导的系统性治疗益处；以及阐明它们独特的信号通路。对这种多成分协同作用的全方位理解对于充分认识人参的系统性效应以及开发基于全提取物或定制成分组合的精准疗法至关重要。最后，为了将这些机制见解带入临床，推进转化需要精心设计、大规模的人体试验。这些试验不仅需要验证疗效，还必须整合全面的安全性评估，并采用深度表型分析来确定预测性的患者肠型，从而实现个性化的、针对微生物群的疗法。通过系统地解决这些优先事项，该领域可以从描述性观察演变为预测性、机制性的理解，最终加速人参作为一种经过验证的微生物群靶向疗法的发展。
