绘制臂丛神经出生损伤在人群层面的差异：一项国际性荟萃分析

《The Journal of Hand Surgery》：Mapping Population-Level Differences in Brachial Plexus Birth Injury: An International Meta-Analysis

　　霍莉·科德雷（Holly Cordray）| 米格尔·菲安德罗（Miguel Fiandeiro）| 俊俊·李（Seungjun Lee）| 罗杰·康沃尔（Roger Cornwall）| 佩特拉·格兰（Petra Grahn）| 玛尔娅·凯约马（Marja Kaijomaa）| M. 克莱尔·曼斯克（M. Claire Manske）| 梅丽莎·普雷维特拉（Melissa Previtera）| 阿普尔瓦·S·萨赫（Apurva S. Shah）
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院，费城，美国

**目的**
大多数臂丛神经出生损伤（Brachial Plexus Birth Injury, BPBI）的发生并没有产前可识别的风险因素。这项荟萃分析旨在全球范围内绘制BPBI的发病率图谱，作为研究人群水平预测因素的初步步骤。

**方法**
该系统评价检索了PubMed、Embase、Cochrane和Web of Science数据库。符合条件的研究提供了关于BPBI发病率的横断面数据，且这些研究没有基于已知风险因素的纳入标准。按照《系统评价和荟萃分析优先报告项目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南，两位评审员对研究进行了筛选、数据提取和偏倚风险评估。使用随机效应模型进行了比例荟萃分析，以估计国际发病率；通过元回归纳入了协变量，以比较不同人群之间的差异。

**结果**
评审员共筛选了1,245项研究，其中116项被纳入分析，91项符合元分析要求。研究发现，在中美洲、南美洲、非洲和东北亚地区的流行病学研究存在空白。考虑到这些局限性，汇总了6个人口大洲30个国家的7,150万例活产数据，以估计国际发病率和人群水平的差异。综合BPBI发病率为每千例出生中有1.4例（95%置信区间为1.3–1.6例），但各国之间的估计值范围从0.4到4.6例不等。元回归显示BPBI发病率存在显著的国际差异；出生国家解释了34.2%的研究间变异。在追踪永久性BPBI的病例中，有18.4%（95%置信区间为15.3%–22.0%）的病例在一年后仍然存在症状。

**结论**
这些发现促使我们提出新的研究问题，以便解决BPBI发病率中尚未明确的部分。显著的地区差异表明需要探讨人群层面的影响因素，包括医疗系统、环境或社会人口统计学因素，以及未被研究的个体层面因素（如遗传因素）。

**研究类型/证据等级**
症状流行病学研究

**臂丛神经出生损伤（BPBI）**是由于分娩过程中臂丛神经根受到创伤而引起的多因素结果，可能导致新生儿上肢暂时或永久性功能障碍。尽管许多病例能够完全康复，但对于完全神经断裂或撕脱的病例，可能需要通过神经移植或转移手术来治疗永久性瘫痪。然而，由于目前没有针对这些永久性神经损伤及其肌肉骨骼后遗症的有效治疗方法，我们必须更加重视预防工作，而这需要深入理解相关风险因素。现有研究表明，胎儿和产科因素是BPBI的风险因素，包括肩难产、巨大儿、臀位分娩以及手术（产钳或真空助产）分娩；剖宫产是一种已知的保护因素。然而，美国儿童住院数据库（US Kids’ Inpatient Database）的多项大型队列研究显示，55%的BPBI病例缺乏产前可识别的风险因素，这提示需要进一步研究其他预测因素。

确定不同人群BPBI发病率的变化可能有助于深入了解其风险因素。最近的一项荟萃分析估计，全球BPBI发病率为每千例出生中有1.74例，但不同国家和地区队列的研究结果差异较大。这种差异可能源于人群层面的风险因素，包括但不限于医疗系统之间的差异。先前的研究已经发现，种族和族裔身份以及社会经济地位的代理指标与BPBI发病率存在显著差异，表明社会决定因素在其中的重要作用。鉴于基因组学研究对地理多样人群的深入了解，遗传变异也可能对全球BPBI风险产生影响。如果能发现未被研究的风险因素和预防及治疗的机会，那么扩大我们对潜在人群层面风险因素的理解，将为制定更有针对性的研究问题和最终确定目标奠定重要基础。

**系统评价遵循的指南**
本研究遵循了《系统评价和荟萃分析优先报告项目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses）指南。研究方案已注册在国际系统评价注册库（International Prospective Register of Systematic Reviews，CRD42025640987）。

**搜索策略**
搜索策略由辛辛那提大学图书馆的研究管理员（M.P.）协助制定，旨在涵盖所有评估BPBI流行病学的研究（详见表S1，可在期刊网站www.jhandsurg.org上查看）。搜索范围包括PubMed、Embase、Cochrane和Web of Science，不限制语言或发表日期。非英文文章通过全文机器翻译（Google Translate）进行处理。由于缺乏同行评审可能影响可靠性，因此未包括未发表的灰色文献。搜索时间为2025年4月11日，数据导入Covidence系统评价软件（Veritas Health Innovation）并进行自动和手动去重处理。

**研究选择标准**
研究需提供关于BPBI发病率的横断面数据，且不基于已知的胎儿/母亲风险因素进行筛选（例如，样本仅限于肩难产、巨大儿或臀位分娩的新生儿；或患有糖尿病的母亲）。排除文献综述、社论和仅有摘要而无全文的文章。两位评审员（H.C.和M.F.）独立筛选标题/摘要的相关性，并进一步审查全文报告，通过讨论达成共识解决分歧。

**数据提取**
两位评审员（H.C.、M.F.和/或S.L.）使用标准化表格提取数据。数据包括研究特征和地理位置、BPBI及永久性BPBI（定义为出生后一年或更长时间内持续的症状）的发病率，以及已知风险/保护因素的分布，包括肩难产、巨大儿（根据不同研究的定义，最低出生体重分别为4000克或4500克）、臀位分娩、手术（产钳或真空辅助）分娩和剖宫产。评审员还尝试收集祖先信息以补充地域人群数据的完整性，但由于相关数据不足，未能将其纳入分析。对于追踪年度发病率变化的研究，记录了其变化趋势；荟萃分析使用了每个研究完整队列的累计发病率。

**偏倚风险评估**
两位评审员（H.C.和S.L.）根据Joanna Briggs研究所提出的评估工具，基于《流行率估计评价——系统评价方法学组》（Prevalence Estimates Reviews – Systematic Review Methodology Group）的建议，独立评估了纳入研究的质量和偏倚风险。由于荟萃分析的主要结果是横断面发病率，因此统一使用了分析性横断面研究的评估清单；两个与混杂因素相关的问题被忽略。满足至少50%质量标准的研究被纳入分析。

**数据分析**
使用R统计软件的“meta”包进行荟萃分析，描述性分析则使用SPSS（IBM公司）完成。各研究的个体结果被汇总用于计算国际BPBI发病率。虽然在选择过程中排除了仅研究已知高风险亚组的研究以避免人为抬高发病率估计，但同样为了避免人为降低汇总发病率，也排除了那些排除了高风险子群体的研究。具体来说，荟萃分析排除了仅限于头位分娩的研究，以减少抽样偏倚。所有存在显著异质性的分析均应用了Hartung-Knapp修正的随机效应模型、逆方差加权和对数变换连续性校正；研究间方差（Ι2）采用Paule-Mandel估计器确定。通过Egger回归检验构建漏斗图来评估发表偏倚或小样本效应（例如，小规模研究可能对结果产生系统性的影响）。通过将出生国家作为亚组纳入模型，比较了地区间的发病率差异，并进行了元回归。使用比例荟萃分析比较了已知风险因素的人群水平分布；如果研究仅报告比例数据，需重新计算原始值以支持分析，并排除缺失数据。对于有足够随访记录永久性BPBI病例的研究，通过比例荟萃分析得出相对发病率（以BPBI病例数为分母）。基于贡献研究的数据收集结束日期绘制了BPBI发病率的时间趋势图，并通过元回归进行评估。P值小于0.05被视为统计学上显著，所有汇总估计值均获得了95%置信区间（CI）。

**荟萃分析结果**
评审员共筛选了1,245项研究，其中116项被纳入分析（图1）。

**流行病学空白**
尽管主要文献涵盖了全球范围内的流行病学数据，但仍存在显著的数据空白。图2显示了所有参与研究的国家，灰色标记的国家根据本研究的研究和纳入标准没有发表任何关于BPBI的流行病学研究。在中美洲和南美洲，只有特立尼达发表了相关研究；非洲大部分地区以及亚洲的北部和东部地区同样缺乏流行病学文献。

**综合国际发病率**
通过对现有数据的荟萃分析，总结了当前关于BPBI的流行病学知识。基于91项符合条件的研究（涉及30个国家的7,150万例活产数据），综合国际BPBI发病率为每千例出生中有1.4例（95%置信区间为1.3–1.6，I2 = 98.7%）。尽管存在较高的异质性（漏斗图不对称可能反映了真实的流行病学或效应大小变异），但根据Egger回归测试（t = 1.80，df = 89，P = 0.08）的结果，漏斗图显示了足够的对称性，证实没有显著的发表偏倚或小样本效应。对35项追踪永久性BPBI的研究的荟萃分析显示，18.4%（95%置信区间为15.3–22.0%，I2 = 56.6%）的病例在一年后仍然存在症状。关于男性和女性发病率的数据不足，无法进行元分析；具体数据见表S2。

**基于人群的差异**
元回归分析表明出生国家对BPBI发病率存在显著影响（P = 0.003）。出生国家解释了34.2%的研究间变异（R2 = 0.342）。图2展示了BPBI发病率的国际差异，表1提供了人群层面的结果（此处异质性结果代表了来自单一国家的研究间的差异，如果有多个贡献研究的数据）。由于南美洲和非洲的流行病学覆盖范围有限，未进行大陆间的比较。基于人群的BPBI发病率
洲/国家
每千例出生中的发病率（95%置信区间）
贡献研究（n）
合并出生数（n）
合并病例数（n）
异质性（I2）

**非洲**
利比亚：2.0（0.0–7.3）
225,117
489
3.3%

尼日利亚：4.1（3.2–5.1）
117,504
71

**亚洲**
印度：1.2（0.6–2.4）
373,673
825
4.7%

以色列：1.5（1.2–1.7）
73
46,261
50
34
5.8%

约旦：1.4（0.0–9.3）
216,590
33
83.1%

马来西亚：1.6（1.2–2.1）
126,176
41


沙特阿拉伯：2.8（0.5–16.8）
342,105
86
93.7%

新加坡：0.6（0.5–0.8）
190,436
57

泰国：0.9（0.1–14.9）
240,034
36
36.2%

土耳其：1.2（0.0–50.1）
253,896
59
93.9%

阿拉伯联合酋长国：2.9（2.0–4.3）
19,231
27

**欧洲**
波斯尼亚和黑塞哥维那：1.8（1.5–2.2）
149,691
90

保加利亚：2.0（1.7–2.4）
169,310
140

丹麦：0.6（0.4–1.1）
118,640
12
**芬兰**：2.2（1.4–3.5）
51,563,189
40
72
94.0%

法国：0.8（0.5–1.3）
120,409
17
**德国**：1.8（1.0–3.3）
16,075
11
**爱尔兰**：1.7（1.0–2.9）
378,221
11
29
53.2%

意大利：1.7（0.0–9.9）
246,558
52
98.3%

荷兰：4.6（3.6–5.9）
113,366
62
**挪威**：3.0（2.9–3.1）
238
3,244
11
49
0.0%

波兰：0.4（0.1–1.2）
17,590
3
**西班牙**：0.9（0.3–3.0）
310
8,406
86
68
66.6%

瑞典：2.4（1.6–3.5）
83,856,667
68
08
98.2%

英国：0.5（0.3–0.8）
321
1,709
10
81
18.1%

**北美洲**
加拿大：1.2（0.4–3.0）
23,851,147
43
29
95.4%

美国：1.2（1.0–1.4）
286
0,320,809
69
70
39
7.5%

**大洋洲**
澳大利亚：0.7（0.5–1.0）
148,021
36
**新西兰**：0.9（0.6–1.2）
141,124
36

**南美洲**
特立尼达：0.9（0.6–1.5）
116,997
16

**CI**表示置信区间。

比较了包括肩难产、巨大儿、臀位分娩和手术阴道分娩在内的已知风险因素的分布，以及剖宫产这一保护因素在不同国家间的差异，以评估国际差异的可能维度，并了解人群层面的差异是否与先前确定的风险因素密切相关，或者是否存在大量未解释的中介成分（表2）。现有文献已充分证明这些变量是BPBI的风险或保护因素，因此验证这些关系并非当前分析的目标；表2仅显示了这些因素在每个研究人群中的相对存在比例。表S3提供了关于风险和保护因素的原始数据。由于数据缺失量较大，这些已知风险因素无法作为协变量成功纳入元回归分析中；相反，它们在按国家汇总的比例的元分析中进行了描述性总结。比较显示风险因素存在显著的国际差异，但其分布与BPBI发病率分布（表1和表2）并不完全一致。例如，英国的全国BPBI发病率最低（每千例出生0.5例），尽管其贡献研究显示巨大儿和手术阴道分娩的发生率相对较高。同样，澳大利亚的BPBI发病率仅为每千例出生0.7例，尽管其肩难产的发生率最高，手术阴道分娩的发生率在各国中排名第二。挪威和荷兰的BPBI发病率较高（分别为每千例出生3.0例和4.6例，是国际平均水平的两倍或三倍），但其围产期风险因素发生率处于中等水平（表2）。

**表2. 各国已知风险或保护因素的分布（合并百分比[95%置信区间]）**

**洲/国家**
肩难产
巨大儿（≥4,000g）
臀位分娩
手术阴道分娩
剖宫产

**非洲**
利比亚：0.1（0.1–0.3）
3.6（3.2–4.0）
2.9（0.9–8.7）
4.2（0.2–5.6）
0.2（0.0–100）
尼日利亚：我们的综述允许保留这些剩余的变异，因为过于严格的研究选择标准会大大削弱元分析的国际代表性，使发病率偏向于研究产出较高的国家。第四，虽然像北欧国家这样的国家由于所有分娩都在公立医院进行，因此能够很好地收集全面的国家数据，但那些医疗系统不够集中的国家的发病率估计可能会遗漏私立医院/分娩中心的数据，或者仅限于单一中心的经验。同样，通过行政数据进行被动病例识别可能比实时前瞻性监测系统低估真正的肱骨前部骨折（BPBI）的发病率。这些系统性的差异可能会影响我们比较的可靠性和直接性。最后，我们认识到这项流行病学研究的临床应用是间接的，它只是一个起点，需要进一步研究具体的人口层面差异，这些差异可能会反过来为患者护理提供直接的应用。总的来说，我们对现有BPBI流行病学的全球元分析初步确定，全球每千例活产中约有1.4例BPBI，其中五分之一的结果是永久性损伤，且发病率存在显著的地理差异，这些差异不能完全归因于已知的风险因素。这项系统综述的全球发病率地图强调了未来流行病学研究的重要目标。尽管我们涵盖了所有语言和时间段的相关文献，但目前我们还缺乏大多数国家BPBI发病率的公开数据；我们的发现特别需要加强对中美洲、南美洲、非洲和东北亚地区流行病学的研究。作者们还希望，通过这项元分析揭示出的显著的人口层面的流行病学差异能够引发关于各国和地区之间系统性的卫生系统、环境或社会人口统计学差异的讨论，以及可能的遗传关联和其他尚未探索的个体层面因素，这些因素可能导致BPBI发病率的差异。要找出更多潜在的风险因素，我们需要进行多中心的严格研究，并建立全面的患者登记系统，但这些努力最终可能会为更有效地预防这种致残性伤害提供方向。