急性痛风发作患者中Firsekibart（GenSci048）的人群药代动力学及暴露-反应建模：对固定剂量优化方案的启示

《British Journal of Clinical Pharmacology》：Population pharmacokinetics and exposure–response modelling of firsekibart (GenSci048) in patients with acute gout flare: Implications for fixed-dose optimization

　　

摘要

背景与目标

Firsekibart（原名GenSci048或genakumab）是一种人源化抗IL-1β单克隆抗体，用于治疗不适合接受标准治疗的急性痛风发作患者。本研究对其群体药代动力学（PopPK）进行了分析，评估了协变量的影响，并确定了暴露-反应（E-R）关系，以指导剂量选择。

方法

来自4项临床试验的数据（共296名受试者的2287个浓度值）被汇总，使用NONMEM方法结合逐步协变量筛选建立了PopPK模型。该模型采用了一室模型，并考虑了零级和一级吸收过程。通过逻辑回归分析评估了疗效（dVAS_72h，定义为72小时时视觉模拟量表[VAS]评分降低≥50%）和安全性（血脂异常/肝功能障碍/感染及侵袭性疾病）。

结果

体重显著影响Firsekibart的清除率和分布容积。肝或肾功能障碍引起的暴露量差异小于27%。在整个评估的暴露范围内未发现与暴露量相关的安全性趋势。

尽管在较宽的剂量范围内观察到了暴露-反应趋势，但在195–200毫克的剂量范围内，这一趋势较为平缓，表明可能存在药效饱和。模拟结果显示，在200毫克剂量下，超过95%的患者达到了至少有85%概率实现dVAS_72h的疗效。与对照组相比，Firsekibart还能显著降低12周内的痛风发作频率。

结论

Firsekibart表现出可预测的药代动力学特性、良好的安全性特征以及在200毫克固定剂量下的强大疗效。这些发现支持将其作为不适合接受标准治疗、对标准治疗不耐受或反应不佳的急性痛风患者的固定剂量药物。

利益冲突声明

Kun Wang、Fengyan Xu和Lu Liu在长春GeneScience担任顾问职务。Juan Yang声明无利益冲突。Tianhong Luo、Qian Xu、Weiwei Gao、Guangli Ma、Yongchao Fu和Xiaoyan Zhu是长春GeneScience Pharmaceutical Co., Ltd.的员工。

数据可用性声明

本研究中生成和/或分析的所有数据可在合理请求下向相应作者获取。