《Journal of Molecular Structure》：Protamine-Functionalized PLGA Nanoparticles for Controlled Release of Ropinirole Hydrochloride: Structural Modulation of Release Behaviour-Part I
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Vipul Mittal | Khushwant S. Yadav
Shobhaben Pratapbhai Patel 药学与技术管理学院，SVKM 的 NMIMS（被视为大学），印度孟买
摘要
为了阐明分子结构和界面改性与罗匹尼罗盐酸盐（RPN）释放行为之间的关系，开发了
Vipul Mittal | Khushwant S. Yadav
Shobhaben Pratapbhai Patel 药学与技术管理学院，SVKM 的 NMIMS（被视为大学），印度孟买
摘要
为了阐明分子结构和界面改性与罗匹尼罗盐酸盐（RPN）释放行为之间的关系，开发了表面工程化的聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）纳米颗粒（NP）。硫酸普罗塔明被用作阳离子表面改性剂，以调节聚合物-药物相互作用和扩散路径。通过质量导向设计（Quality-by-Design）框架优化了采用多重乳液溶剂蒸发法制备的纳米颗粒。优化的未涂层 RPN-PLGA NP 的粒径约为 207±3.21 nm，包封效率约为 60.7±1%；而经过硫酸普罗塔明涂层的 RPN-PLGA NP 的粒径约为 225±3.47 nm，包封效率约为 59.2±1%。X 射线粉末衍射（XRPD）分析证实了纯罗匹尼罗盐酸盐的结晶性质，而其在未涂层和硫酸普罗塔明涂层 PLGA 纳米颗粒中特征峰的消失表明药物成功包封并发生非晶化。透射电子显微镜观察证实了颗粒的均匀球形形态。体外释放研究表明，药物的释放持续超过 24 小时，硫酸普罗塔明涂层纳米颗粒表现出先速释后持续释放的雙相释放特征。在 原位 凝胶系统中的存在进一步减缓了释放速率。未涂层系统的释放动力学遵循 Higuchi 模型，涂层纳米颗粒遵循 Korsmeyer–Peppas 模型，这表明表面改性导致了异常的转运现象。这些发现建立了硫酸普罗塔明功能化的 PLGA 纳米载体中结构-性质-释放之间的直接关系。
引言
帕金森病（PD）是一种逐渐进展的神经系统疾病，其特征是由于中脑多巴胺能（DA）神经元的进行性退化导致基底节的多巴胺能输入减少 [1]。它会引起可识别的运动异常，如运动迟缓/动作不灵活、肌肉僵硬和静止性震颤 [2]。PD 的运动症状是由于多巴胺的缺失，尽管谷氨酸能、胆碱能、5-羟色胺能和肾上腺素能系统的其他神经递质也参与其中 [3]。帕金森病的确切病因仍不清楚，但研究表明，氧化应激、细胞能量产生部分（线粒体）的问题以及某些基因变化可能对其发展有贡献 [4]。抗帕金森病药物，特别是多巴胺激动剂，通过增加大脑中的多巴胺浓度起作用，通常以药片或胶囊的形式给药。然而，这些药物进入血液后，大多数无法穿过血脑屏障（BBB），从而限制了其在大脑中的可用性，影响了治疗效果 [5]。多年来已经尝试了很多方法来克服血脑屏障的进入挑战。因此，开发了许多针对大脑的药物输送系统 [6]。通过鼻腔途径直接将药物输送到大脑是一种治疗神经系统疾病的有效方法，因为它可以在不穿过血脑屏障的情况下实现药物输送。临床前和临床研究都表明，直接脑输送利用了鼻腔的嗅觉区域，该区域通过解剖通道直接与大脑相连 [7]。多巴胺激动剂可以缓解帕金森病的症状，并且不需要使用左旋多巴，从而有助于防止长期问题，如药物耐药性和运动波动 [8]。罗匹尼罗作为多巴胺受体（D2/D3）的激动剂，单独使用或与左旋多巴联合使用来治疗帕金森病 [9]。口服罗匹尼罗片剂的生物利用度较低且不稳定，因为它们在肝脏中会发生大量代谢（首过效应，约 50%），并且由于血脑屏障的限制，大脑中的可用性有限，导致效果降低，需要频繁给药（每天三次）[10]。
纳米颗粒（NPs）可以通过鼻腔途径成为直接将药物输送到大脑的潜在载体。由于其微小的尺寸，纳米颗粒可以通过内吞作用从嗅觉区域（鼻子）输送到大脑 [11]。可生物降解的聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）聚合物纳米颗粒可以减少药物的外流，同时保护药物免受生物和化学降解，从而提高药物在大脑中的可用性 [12]。具有优化尺寸、形状和表面特性的纳米颗粒常用于通过鼻腔途径进行脑输送，它们的物理化学特性对于确保安全和靶向的脑输送至关重要 [13]。用能穿透细胞的肽对聚合物纳米颗粒进行表面改性可以增加通过鼻腔的脑输送 [14]。细胞穿透肽（如硫酸普罗塔明 Pt）可以帮助药物穿过血脑屏障 [15]。富含精氨酸的细胞穿透肽由于其简单的结构和高效的摄取方式（主要是通过跨细胞转运）而特别具有吸引力 [16]。
可生物降解且生物相容的聚乳酸-羟基乙酸（PLGA）广泛用于制备纳米颗粒药物输送系统。PLGA 的生物降解特性和监管批准使其成为新型药物输送系统的灵活聚合物系统。分子变量，如聚合物-药物相互作用、固态药物组织和纳米颗粒表面界面结构，极大地调节了来自 PLGA 纳米颗粒的药物释放 [17]。这些因素可以修改而不改变药物分子的化学性质，从而修改释放动力学。
表面功能化是一种改善纳米颗粒界面特性和分子转运的极佳策略。硫酸普罗塔明是一种低分子量、富含精氨酸的阳离子肽，因其对带负电荷的聚合物基质的静电亲和力而受到欢迎 [18]。硫酸普罗塔明涂层 PLGA 纳米颗粒的表面电荷、界面密度和聚合物链的移动性会影响溶剂渗透和药物的纳米颗粒边界扩散。界面变化可能通过结构修饰而不是扩散控制来调节释放行为。
已有报道利用 PLGA 制备的多巴胺能药物纳米载体 [19]，但关于表面功能化、分子结构和释放动力学的系统研究 ainda 不足。特别是，对硫酸普罗塔明涂层对 PLGA 基质中 RPN 固态特性和运输过程的影响尚未得到充分研究。因此，本研究旨在构建和优化用硫酸普罗塔明表面功能化的 RPN 载载 PLGA 纳米颗粒，并了解纳米颗粒结构在有和没有 原位 凝胶温敏凝胶系统的情况下如何影响药物释放。关键配方变量通过质量导向设计优化的多重乳液溶剂蒸发过程进行控制。研究用于表征聚合物-药物相互作用、结晶度（XRPD）和表面形态。我们使用 体外 释放研究和动力学建模来确定界面改变化化在有和没有 原位 凝胶温敏凝胶系统的情况下如何控制扩散和运输。本研究调查了表面工程化 PLGA 纳米载体中的结构依赖性释放调节。
节片段
材料
罗匹尼罗盐酸盐（RPN）是由印度 Aurangabad 的 Harman Finochem 提供的赠样品。聚乳酸-羟基乙酸（PLGA；乳酸：羟基乙酸 50:50）由印度 Evonik 提供。硫酸普罗塔明从印度 TCI Chemicals 购买。Poloxamer 407 和 Poloxamer 188 从 BASF 购买。分子量 cut-off 为 12–14 kDa 的透析膜从印度 Mumbai 的 HiMedia Laboratories 购买。甘露醇和聚乙烯醇（PVA）作为赠样品获得
硫酸普罗塔明涂层罗匹尼罗（RPN）-PLGA 纳米颗粒的制备
通过双重乳液溶剂蒸发方法制备 PLGA 纳米颗粒，并通过实验设计（DoE）优化了制备过程。双重乳液溶剂蒸发法通过在溶剂去除过程中将内部水相捕获在聚合物基质中，有效地实现了罗匹尼罗 HCl 的包封，形成了具有可控药物释放特性的稳定 PLGA 纳米颗粒。DoE 被用来研究该过程的影响
结论
本研究成功开发了用质量导向设计（QbD）引导的多重乳液溶剂蒸发方法制备的硫酸普罗塔明功能化 PLGA 纳米颗粒，这些颗粒封装了罗匹尼罗盐酸盐。制备的纳米颗粒具有最佳的粒径和狭窄的粒径分布，以及令人满意的药物包封效率，证明了药物在 PLGA 基质中的有效掺入。FTIR 和 XRPD 的结构表征证实了罗匹尼罗在
CRediT 作者贡献声明
Vipul Mittal: 编写——原始草稿、方法论、实验、正式分析。Khushwant S. Yadav: 编写——审阅与编辑、监督、概念化。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
