探究多模态四齿香豆素-二甲酮金属配合物的抗癌和抗糖尿病功效

《Journal of Molecular Structure》：EXPLORING THE ANTICANCER AND ANTIDIABETIC EFFICACY OF MULTIMODEL TETRADENTATE COUMARIN-DIMEDONE METAL COMPLEXES

　　R. Priya | P. Metilda | J. Stephy John
研究学者，化学与研究系，Nesamony Memorial Christian College, Marthandam 629165, Tamil Nadu, 印度

**摘要**
癌症和糖尿病是最严重的全球健康挑战之一，迫切需要开发新的、有效的治疗药物。鉴于新型治疗药物的重要性，我们合成了一种四齿Schiff碱——2-((3,3-二甲基-5-((2-氧-2H-chromen-3-基)亚胺)环己亚基)氨基)-4-甲基戊酸（L），以及其Mn(II)（1）、Co(II)（2）、Ni(II）（3）、Cu(II）（4）和Zn(II）（5）络合物。这些化合物通过UV–Vis、FT-IR、NMR、质谱、ESR、P-XRD、TGA/DTA、SEM-EDX、TEM、元素分析和摩尔电导测量等方法进行了全面表征。光谱和电子数据证实，在固态下，化合物1–4具有八面体几何结构，而化合物5具有四面体几何结构。Cu(II)络合物（4）对α-葡萄糖苷酶和α-淀粉酶的抑制作用最强，IC50值分别为<6.26 ± 0.14 μM和21.19 ± 0.25 μM，超过了常用药物阿卡波糖的效果。针对MCF-7细胞系的抗癌筛选显示，Mn(II)（1）、Cu(II)（4）和Zn(II)（5）络合物具有强烈的细胞毒性，IC50值低于10 μM，与阿霉素（<10 ± 3.0 μM）相当。此外，Cu(II)（4）和Zn(II)（5）还表现出显著的抗氧化活性和高效的DNA切割能力。通过6-31+G(d)基组对配体L进行的气相DFT研究，以及B3LYP/LANL2DZ对Cu(II)络合物的研究，优化了其配位几何结构，研究结果进一步支持了所提出的配位模式。分子对接研究表明，与α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和人类雌激素受体的结合能与其体外结果相符。ADMET和药物类似性评估也进一步支持了这些络合物的治疗潜力。

**引言**
癌症和糖尿病是两种最常见的非传染性疾病，对全球人类健康构成严重威胁，导致大量发病率和死亡率，并给全球医疗系统带来巨大压力[1]。根据最新全球估计，仅2022年就新增了约2000万例癌症病例和1000万例癌症相关死亡。国际癌症研究机构（IARC）预测，由于人口老龄化、城市化和环境及生活方式相关风险因素的增加，到2050年癌症发病率将增加近77%[2,3]。同样，糖尿病也成为增长最快的代谢疾病之一，慢性高血糖会导致严重的心血管、肾脏和神经系统并发症。疾病控制与预防中心（CDC）和世界卫生组织（WHO）的报告指出，许多低收入和中等收入国家的糖尿病管理仍然不够理想[4]。此外，癌症和糖尿病的共存源于氧化应激、慢性炎症和代谢失调等共同机制，这使得治疗策略变得复杂[5,6]。这些疾病的共存凸显了开发能够同时针对多种病理途径的多功能治疗药物的迫切需求。传统的单靶点小分子药物常常存在局限性，如药物耐药性、脱靶毒性、选择性差以及在氧化应力条件下的疗效降低。因此，在药物化学领域，探索具有抗癌、抗糖尿病和抗氧化特性的新化合物变得尤为重要。Schiff碱金属络合物因其多样的配位行为和显著的生物活性而受到广泛关注。Schiff碱中的亚胺（–C=N–）基团能与过渡金属有效配位，提高脂溶性、氧化还原活性和稳定性[7,8]。螯合作用改变了金属的电荷分布，改善了膜渗透性，并促进了氧化还原反应，从而增强了抗癌[9]、抗氧化[10,11]和抗糖尿病[12]活性。因此，Schiff碱配位化学在新型金属基治疗药物的合理设计中发挥着关键作用。

**结论**
本研究成功合成了基于香豆素-二茂酮结构的四齿Schiff碱及其Mn(II)、Co(II)、Ni(II)、Cu(II)和Zn(II)金属络合物，并通过光谱（FT-IR、UV–Vis、NMR、质谱和ESR）、热分析和形态学分析对其进行了表征。评估了这些化合物的抗癌、抗糖尿病、抗氧化和DNA切割等生物活性。通过分子对接研究（针对α-淀粉酶、α-葡萄糖苷酶和人类雌激素酶）阐明了结构-活性关系。综合实验和计算方法表明，香豆素-二茂酮Schiff碱金属络合物具有协同增强的药理潜力，为开发同时对付癌症和糖尿病的多功能治疗药物提供了有前景的平台。

**材料与方法**
本研究中使用的所有试剂均为分析纯级。二茂酮（95%）、L-亮氨酸（≥98%）、MnCl2·4H2O（≥99%）、CoCl2·6H2O（98%）、NiCl2·6H2O（≥98%）、CuCl2·2H2O（≥99%）和ZnCl2（≥98%）均购自Sigma-Aldrich公司。3-氨基香豆素衍生物的合成遵循先前报道的程序[30]。乙醇（≥99.9%，特级纯）来自Merck Chemical公司。使用Elementar Vario EL III仪器对络合物进行了C、H、N、S、O元素分析。

**数据可用性**
所用数据为保密信息。

**资金**
本研究未接受任何特定资助。

**利益冲突声明**
作者未报告潜在的利益冲突。

**作者贡献声明**
R. Priya：撰写 – 审核与编辑，撰写 – 原稿，可视化，软件，方法论，概念化。
P. Metilda：撰写 – 审核与编辑，监督，研究，概念化。
J. Stephy John：撰写 – 审核与编辑，可视化，研究，概念化。

**致谢**
作者感谢SAIF-IIT Mumbai和澳大利亚Newcastle大学的GICAN提供的表征设施；ACDSF、ACTREC和Tata Memorial Centre（Navi Mumbai）提供的体外抗癌活性测试；以及Trivandrum的Athmic Biotech Solutions Pvt. Ltd.提供的生物活性分析支持。