甲硝唑与磺胺甲噁唑共晶的合成及其物理化学性质研究

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis and physicochemical characterization of a co-crystal of metronidazole and sulfamethoxazole

　　

Fatima Miles|Fayrouz Djellouli|Ramzi Smati|Siham Zaater

阿尔及利亚乌姆Earlier布尔萨赫大学（USTHB）化学学院热力学与分子建模实验室，BP32，El-Alia，16111 Bab-Ezzouar，阿尔及尔

摘要

药物的低溶解度及其导致的低生物利用度是药物开发的主要障碍之一。本研究的目的是合成并表征甲硝唑和磺胺甲噁唑的共晶体。共结晶是指两种或更多种固体化合物一起结晶形成含有所有参与化合物分子的单个晶体的过程。在制药领域，共结晶用于提高药物的物理和化学稳定性、溶解度以及生物利用度。通过以不同的化学计量比熔化磺胺甲噁唑（SMZ）和甲硝唑（MTZ）制备混合物，以绘制相图。在（SMZ+MTZ）混合物的傅里叶变换红外（FT-IR）光谱中，观察到N-H键和O-H键特征峰数的变化，这可能表明O-H基团和N-H基团参与了氢键的形成。（SMZ+MTZ）混合物在2500 cm?1至3500 cm?1范围内出现了新的峰峰，表明形成了氢键。共晶体与纯磺胺甲噁唑（SMZ）和甲硝唑（MTZ）的衍射图之间存在显著差异。共晶体表现出某些特征性晶体峰，这些峰在单一化合物的X射线粉末衍射（PXRD）图中不存在。这些PXRD数据的变化表明磺胺甲噁唑（SMZ）和甲硝唑（MTZ）之间可能存在相互作用，从而形成了新的晶体结构。（SMZ+MTZ）共晶体的差示扫描量热（DSC）热图显示出一个尖锐而强烈的吸热峰，证实了共晶体从固态向液态的转变。结合DSC、PXRD和FT-IR数据的结果表明形成了一个新的晶体相。在（SMZ+MTZ）混合物的核磁共振（NMR）光谱中，甲硝唑的O-H峰和磺胺甲噁唑的N-H峰消失，这可能表明O-H基团和N-H基团参与了氢键的形成。使用密度泛函理论（DFT）方法进行的计算表明，分子内的NH????OH和O-H????N氢键在稳定（SMZ+MTZ）混合物的结构中起着重要作用。初步的抗菌活性筛选显示，当比例为9:1时，（SMZ+MTZ）混合物对革兰氏阳性细菌枯草芽孢杆菌的抑制圈较大（28毫米），而磺胺甲噁唑（24毫米）和甲硝唑（17毫米）的抑制圈较小。总体而言，这些结果支持氢键的存在，表明有可能形成共晶体。

部分摘录

引言

大多数口服给药的有效药物成分（APIs）都以固体剂型存在，包括粉末、片剂和胶囊[1]。这些化合物可以以不同的固态形式存在，如多晶型、溶剂化物、水合物和非晶态，每种形式都具有不同的物理化学性质，这些性质会影响溶解度、稳定性和生物利用度[2,3]。尽管由于热力学稳定性，通常更倾向于使用结晶形式，但这存在一个主要限制

合成方法

通过熔化共结晶过程制备了九种磺胺甲噁唑（p=99.99%）和甲硝唑（P=99.99%）的混合物，不同的化学计量比为9:1、8:2、7:3、6:4、5:5、4:6、3:7、2:8和1:9；每种混合物都被缓慢加热至接近主要成分的熔点，然后在持续搅拌下冷却至室温。（图2）

差示扫描量热（DSC）

使用DSC（Perkin Elmer Pyris）仪器研究了这些化合物，将样品加热至特定温度

傅里叶变换红外光谱（FT-IR）

红外光谱是一种通过检测共晶体中功能性基团吸收峰的变化来识别新固体相形成的方法[[36]、[37]、[38]]。

图4展示了甲硝唑和磺胺甲噁唑以及不同摩尔比混合物的FT-IR光谱。

比例为9:1的混合物（SM）

磺胺甲噁唑（SMZ）在3467.5 cm?1、3378.5 cm?1和2867.5 cm?1处有吸收峰。而对于（SMZ+MTZ）混合物，分别在3477 cm?1、3386.5 cm?1处有吸收峰

结论

共结晶是制药行业开发新药的一种新方法。它涉及在室温下混合至少两种固态组分，并通过物理键连接它们，从而产生新的、性能更好的物质。开发药物共晶体的主要目的是修改其物理性质，尤其是溶解速率（进而影响其生物利用度）和物理稳定性。本研究的目的是开发药物共晶体

Fatima Miles： 方法设计、实验研究、项目管理。Fayrouz Djellouli： 文稿撰写——初稿撰写、数据验证、研究监督。Ramzi Smati： 实验研究。Siham Zaater： 软件开发。

作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文所述的工作。