综述：停用长期地舒单抗（Denosumab， Dmab）治疗脆弱性骨病的原因、适用人群与方法

《Clinical Pharmacology & Therapeutics》：Discontinuing Long-Term Denosumab in Treating Fragile Bone: Why, for Whom, and How?

　　

： 停用地舒单抗（Dmab）可能是由于不良反应或长期风险-效益不佳所致。然而，越来越多的证据表明停药后会出现显著的反弹现象，最明显的是多发性椎体骨折的增加，以及在一些报告中提及的死亡率升高。本综述阐述了三个关键的临床考虑要点：(1) 反弹效应的机制和临床证据，以及停用地舒单抗的适应症（“原因？”）；(2) 不应启动或继续地舒单抗治疗，因而需要谨慎转换计划的患者群体（“适用人群？”）；(3) 最优的停药及序贯治疗策略，包括那些可能需要持续或终身治疗的情形（“方法？”）。新近数据显示，对于需要紧急停药的长期地舒单抗使用者，联用特立帕肽（Teriparatide, TPTD）和唑来膦酸（Zoledronate, ZOL）可能减轻反弹风险，尽管常规采纳前仍需前瞻性验证。

论文主体内容总结：

1. 地舒单抗（Dmab）——一个不容忽视的问题

地舒单抗是一种完全人源化抗核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）的单克隆抗体，通过直接抑制破骨细胞分化、活化和存活来发挥抗骨吸收作用。与口服双膦酸盐（Bisphosphonates, BPs）相比，它能产生更深、更持久的骨转换抑制，带来更大的骨密度（Bone Mineral Density, BMD）增益和更优的骨折风险降低。然而，与最强的双膦酸盐（如静脉注射的唑来膦酸，ZOL）相比，它在初始治疗时对骨质疏松性椎体骨折的保护可能相对较弱。持续治疗长达10年可进一步增加骨密度，但增益在前一到两年最大，三到四年后减弱。更重要的是，自2016年以来，累积证据表明突然停用地舒单抗会引发骨转换的反弹性激增，导致快速骨丢失和多发性（≥2个）椎体骨折。因此，本文旨在回答三个核心问题：停用为何会带来显著的反弹风险、哪些人群需特别谨慎、以及如何实施安全、基于证据的转换或继续策略。

2. 为何需要应对停用地舒单抗后的反弹效应，尤其是在长期使用后

对于需要长期或终身治疗的严重骨质疏松或极高骨折风险患者，治疗中断或“药物假期”并不合适。由于地舒单抗的抗骨吸收效应是快速可逆的，停药应根据当前和预期的骨折风险进行个体化考量。停药可导致独特的骨转换反弹增加，通常在末次注射后4-6个月开始，持续长达30个月。因此，除非特定情况（如完成计划疗程、发生严重不良反应、持续低钙血症或风险-效益不佳），应避免治疗中断。

反弹现象：停药后的反弹现象主要由破骨细胞前体积累、RANKL/护骨素（Osteoprotegerin, OPG）比值增加以及治疗期间成骨细胞和骨细胞活性降低所驱动。地舒单抗深度抑制骨转换，停药后抑制突然逆转，导致骨吸收加速、微损伤修复受损和骨密度快速下降，从而易发椎体骨折。相比之下，长期双膦酸盐治疗与骨转换的逐渐恢复相关，这得益于药物在骨骼中的残余结合，缓冲了停药后的突然骨丢失。

自发性椎体骨折：自发性多发性椎体骨折是地舒单抗停药的特征性表现。病例系列报告中位数为4-5个椎体骨折，最常发生在T12-L1，发生于末次注射后7-20个月（中位11个月），且常先有血清I型胶原C-末端肽（β-C-telopeptide of type I collagen, β-CTX）在4-6个月时的早期升高。在大型队列研究中，停药后椎体骨折发生率升高。多发性椎体骨折的风险在有既往椎体骨折史的患者中更高，并随停药后随访时间延长而增加。而非椎体骨折率保持稳定，突出了椎体骨对反弹相关结构恶化的部位特异性易感性。

治疗时长和骨密度增益程度决定反弹严重性：停药后反弹性骨丢失的严重性与治疗时长和期间达到的骨密度增益程度密切相关。治疗约两年后，停药两年内骨密度增益通常会回落至接近基线水平，伴随骨转换标志物（Bone Turnover Markers, BTMs）快速上升，其中β-CTX的反弹比I型前胶原N-端前肽（procollagen type 1 N-propeptide, P1NP）更显著。更长的治疗时间会放大骨丢失。同样，FREEDOM扩展研究显示，治疗超过3年后，多发性椎体骨折的风险高出三倍。

3. 哪些人群应避免启动或继续地舒单抗治疗

地舒单抗应谨慎用于未纠正的低钙血症、晚期慢性肾病（Chronic Kidney Disease, CKD IV/V期）或无法严格遵守6个月给药计划的患者，因为治疗中断可能引发反弹性骨丢失和椎体骨折。对于双膦酸盐不适用的年轻患者，管理尤为棘手。此外，对于可能需要长期或终身治疗的严重骨质疏松和既往椎体骨折患者，除非能保证持续的长期治疗和适当的转换策略，否则应避免启动地舒单抗。

低钙血症与慢性肾病：虽然地舒单抗不直接损害肾功能，但它可在晚期慢性肾病患者中引发严重或持续的低钙血症。美国食品药品监督管理局（U.S. FDA）禁止地舒单抗用于未纠正低钙血症的个体。肌酐清除率低于30 mL/min或透析患者应在治疗前和整个治疗期间纠正钙和维生素D缺乏，并进行密切的生化学监测。

注射延迟或漏用剂量：即使地舒单抗给药延迟超过一个月，也会显著增加多发性椎体骨折的风险。椎体骨折簇通常始于末次注射后6-8个月，尤其在既往有椎体骨折或治疗≥3年的患者中。停药后约六个月开始，反弹相关骨折风险开始上升，12个月左右达峰，约30个月后逐渐消退。这凸显了严格遵守推荐的6个月给药间隔对于预防反弹性骨丢失和相关骨折的极端重要性。

双膦酸盐禁忌症：与双膦酸盐停药相比，停用地舒单抗在停药后1-2年内与更高的主要骨质疏松性骨折、椎体骨折和死亡率相关，多发性椎体骨折最常发生在五次以上注射后。即使在短期暴露后，序贯双膦酸盐治疗也可能无法完全保留骨密度增益。对于有双膦酸盐禁忌或不耐受的患者，在地舒单抗前启动替代性抗骨吸收剂可能是可取的，以最小化反弹风险并避免复杂的转换管理。

既往椎体骨折和长期治疗（≥3年）伴随大幅骨密度增益：延长地舒单抗治疗（≥3年，特别是超过5年）与停药后显著的骨密度丢失和多发性椎体骨折的高发生率相关，且鲜有有效策略能完全预防反弹效应。这种风险可能反映了治疗期间累积的骨密度增益幅度，随后是破骨细胞过度活化驱动的停药后快速骨丢失。对于年轻患者以及有既往椎体骨折或严重骨质疏松可能需要长期或终身治疗的患者，需要进行仔细的风险-效益评估。由于不良反应、依从性差或骨密度/骨折减少反应不足，停药可能仍然是必要的。相反，对于依从性稳定且治疗中断可能性低的老年患者，考虑到反弹并发症的实际风险相对较低，可能是继续长期地舒单抗治疗的合适人选。

4. 如何安全地从地舒单抗转换：基于证据的方法

一项截至2025年10月的系统性PubMed综述确定了三种减轻地舒单抗停药后反弹的主要策略：(1) 强效抗骨吸收治疗（最常用唑来膦酸）以抑制破骨细胞过度活化；(2) 短期双重促合成-抗骨吸收治疗（如罗莫索单抗，Romosozumab, ROMO）以抵消加速的RANKL驱动的骨转换；(3) 特立帕肽单药治疗，其不足以抑制反弹性骨转换，且无法保留骨密度增益。双膦酸盐仍是转换治疗的基石。停用地舒单抗会触发快速的破骨细胞活化，导致骨转换加速和骨折风险升高。

支持双膦酸盐转换的证据：既往双膦酸盐暴露可适度减轻地舒单抗停药后的生化反弹，但转换后双膦酸盐的疗效高度依赖于药物选择和时机。在双膦酸盐初治患者中，短期利塞膦酸钠（Risedronate, RIS）未能防止骨丢失。类似地，雷洛昔芬（Raloxifene, RAL）在地舒单抗治疗后，以及地舒单抗治疗后使用利塞膦酸钠，均未能预防反弹性椎体骨折。每周利塞膦酸钠仅保留了41%的先前骨密度增益，而单次唑来膦酸输注在短延迟后（~65天）保留了73%–87%的增益。在DATA扩展研究中，口服和静脉注射双膦酸盐均在地舒单抗治疗后维持了骨密度，后续的阿仑膦酸钠（Alendronate, ALN）、利塞膦酸钠或伊班膦酸钠（Ibandronate, IBN）减轻了骨丢失。真实世界数据进一步支持序贯双膦酸盐治疗的防护作用，显示地舒单抗后使用阿仑膦酸钠或唑来膦酸的椎体骨折发生率显著低于无治疗者。在地舒单抗治疗后，双膦酸盐在保留骨密度和预防椎体骨折方面优于雷洛昔芬。短期地舒单抗（≤1年）后约四个月启动阿仑膦酸钠，可有效保留骨密度增益并防止骨转换标志物反弹。短期地舒单抗（<3年）后及时给予1-2次年度唑来膦酸输注，可保留大部分（尽管不完全）骨密度增益并降低椎体骨折风险。然而，单一唑来膦酸剂量无论何时给予，都不足以防止长期地舒单抗（≥3年）停药后的骨密度丢失。即使是间隔六个月的两剂唑来膦酸也未能防止一些患者的骨密度丢失或骨折。相比之下，根据骨转换标志物指导的重复给药（约3剂）取得了更好的结果。在已发生反弹相关椎体骨折的女性中，唑来膦酸保留了腰椎骨密度但对股骨颈作用有限。椎体成形术未能预防额外骨折或疾病进展。这些发现凸显了反应性干预的局限性，以及在停用地舒单抗时进行主动性骨折预防的必要性。真实世界疗效存在差异，在年轻绝经后妇女、既往椎体骨折患者和治疗超过3年的患者中需更谨慎。总体而言，1-2次年度唑来膦酸输注适用于地舒单抗治疗<3年后，而≥3年通常需要重复或延长给药，并密切监测骨转换标志物。

罗莫索单抗的促合成与抗骨吸收效应：长期地舒单抗使用显著抑制骨转换和后续的骨骼重塑，限制了双膦酸盐转换的疗效，支持使用促合成策略。罗莫索单抗是一种针对硬化蛋白（sclerostin）的人源化单克隆抗体，通过Wnt/β-连环蛋白信号通路发挥双重促合成和抗骨吸收作用。然而，其使用主要受当前监管适应症限制于绝经后妇女。罗莫索单抗会诱导短暂的促合成激增，其短暂的促合成窗口期可能无法完全预防地舒单抗停药后的反弹。短期地舒单抗（≤2年）后立即使用罗莫索单抗可部分减轻骨密度丢失，但效果不如其他序贯方案。真实世界数据显示，当地舒单抗治疗长达39个月后使用罗莫索单抗，骨密度反应会减弱，骨转换标志物部分恢复提示反弹控制不完全。罗莫索单抗后应使用强效抗骨吸收剂，最好是唑来膦酸，因为重新启动地舒单抗会重新引入反弹风险。在地舒单抗停药后约3-4个月启动罗莫索单抗比标准“及时”启动（5-6个月）能更有效地减弱反弹；但联合唑来膦酸似乎是减轻反弹性骨丢失和骨折风险最有效的方法。

特立帕肽与唑来膦酸联用：罗莫索单抗的使用因心血管问题和监管限制而受限，促使评估其他促合成剂，如特立帕肽、阿巴洛帕肽（Abaloparatide, APTD）。从地舒单抗直接转换到特立帕肽会导致腰椎和髋部骨密度丢失、皮质骨孔隙率增加和桡骨干强度降低，原因是其不足以抑制反弹性骨转换。病例报告显示，即使是延迟的或特立帕肽单药治疗，包括特立帕肽或阿巴洛帕肽，也不足以减轻地舒单抗停药后的加速骨转换和微结构恶化。长期地舒单抗治疗后联用特立帕肽和唑来膦酸52周可产生显著的骨密度增益，并伴随双相的骨转换标志物反应，反映了保留的促合成作用和受调节的骨吸收。在极高风险患者停用长期地舒单抗时，为期18-24个月的特立帕肽疗程联合同步唑来膦酸，可能减轻反弹、保留微结构，并便于后续的双膦酸盐维持或周期性促合成-双膦酸盐策略。特立帕肽后重新启动地舒单抗相较于口服双膦酸盐可改善腰椎骨密度，但髋部增益相似，且后续地舒单抗停药会重新引入反弹风险，凸显了特立帕肽后需用强效双膦酸盐治疗的必要性。个体化治疗应考虑先前的地舒单抗治疗时长、骨骼风险和微结构目标，以减轻地舒单抗停药后的反弹。

5. 结论

仔细评估地舒单抗适应症、合并症、基线骨折风险和预期治疗时长至关重要。反弹相关骨折是一个主要问题，尤其在年轻患者或有严重骨质疏松和既往椎体骨折的患者中，地舒单抗停药通常应保留用于发生不良反应或风险-效益不佳的情况。建议根据既往暴露情况，及时进行双膦酸盐治疗以减轻反弹；然而，长期地舒单抗使用可能降低双膦酸盐疗效，并带来叠加的长期骨重塑抑制风险。管理长期地舒单抗停药后的反弹仍然具有挑战性，需要进一步前瞻性研究。在选定的绝经后妇女中，对于地舒单抗暴露≤39个月的患者，罗莫索单抗序贯双膦酸盐的方案可能有效，但仍需考虑叠加的骨重塑抑制潜力。相比之下，对于需要紧急停药的长期使用者，联用特立帕肽和唑来膦酸18-24个月后接续双膦酸盐维持，可能提供更强的保护，有待进一步验证。