老年患者急性椎基底动脉闭塞的内血管治疗：一项多中心登记研究

《Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases》：Endovascular treatment in elderly for acute vertebrobasilar artery occlusion: a multicenter registry

　　冯鹏|冯王|李水文|张春珍|孙文|杨青伟|肖云|陈忠杰|罗建平
中国厦门大学医学院中山医院神经科，厦门

**摘要**
**背景与目的**
对于年龄≥80岁的大型血管阻塞患者，血管内治疗（EVT）的益处仍不明确。本研究旨在探讨EVT与单独最佳医学管理（BMM）在年龄≥80岁的椎基底动脉阻塞（VBAO）患者中的临床疗效。

**方法**
这项回顾性多中心研究纳入了2015年12月至2022年6月期间中国65个中心的VBAO患者，年龄均≥80岁。主要结局指标为90天时的改良Rankin量表评分0-3分。采用逆概率治疗加权（IPTW）进行倾向评分加权，以平衡基线协变量。为确定治疗分配与结局之间的关联，构建了一个以中心为随机效应的多变量混合逻辑回归模型，用于预处理和后处理队列。

**结果**
研究共纳入418名患者，其中BMM组203人，EVT组215人。多变量回归分析显示，与单独BMM相比，EVT与更理想的治疗结局相关（OR 1.74，95% CI 1.30-2.31，P < 0.001；IPTW，OR 2.61，95% CI 1.77-3.85，P < 0.001）。两组间症状性脑内出血无差异。

**结论**
在神经介入专家慎重考虑的情况下，EVT可能对年龄≥80岁的VBAO患者有益。但需进一步研究以确定EVT在这类患者中的最佳年龄阈值。

**引言**
血管内治疗（EVT）已被推荐为急性前循环大型血管阻塞所致缺血性中风的一线治疗方法。然而，对于年龄≥80岁的急性前循环大型血管阻塞患者使用EVT仍存在争议。尽管基于随机临床试验数据的HERMES（Highly Effective Reperfusion Evaluated in Multiple Endovascular Stroke Trials）合作研究显示，EVT在老年患者中的益处更大（占患者的15.4%），但老年亚组规模较小。现实世界研究显示，≥80岁组EVT后的理想结局率显著降低，死亡风险增加。Alawieh等人的研究发现，≥80岁患者使用EVT在良好结局和死亡风险方面与单独医学管理无差异，甚至术后出血风险更高。最近的两个里程碑式研究（BAOCHE和ATTENTION）证实，EVT在急性椎基底动脉阻塞（VBAO）患者中优于最佳医学管理（BMM）。目前关于EVT在年龄≥80岁的急性VBAO患者中的有效性数据有限。ATTENTION研究仅包括10.9%（37/340）的≥80岁患者，且EVT与该亚组的理想结局无关。Chen等人的研究提示，EVT似乎未能改善老年VBAO患者的功能结局，但其对良好结局的定义为出院回家，而非广泛接受的3个月时改良Rankin量表（mRS）评分。因此，对于年龄≥80岁的急性VBAO患者，EVT的有效性和安全性仍存在显著认知不足。

**方法**
可根据合理要求从通讯作者处获取支持本研究结果的匿名数据。我们的报告符合《加强流行病学观察性研究报告》（STROBE）指南。

**研究人群**
数据来自后循环缺血性中风登记册（PERSIST）。PERSIST登记册（ChiCTR2000033211）是一个两阶段、多中心、回顾性数据库，2015年12月至2022年6月期间在中国15个省份的65个中心招募了患者。创建PERSIST登记册的详细方案已在其他文献中发表。中国科学技术大学第一附属医院的伦理委员会（批准编号2020-40）批准了数据收集和分析，由于该研究为回顾性设计，无需患者同意。纳入标准如下：（1）年龄≥80岁；（2）通过CT血管造影、磁共振血管造影或数字减影血管造影确诊VBAO；（3）VBAO估计时间不超过24小时。排除标准包括：（1）基线mRS评分>2分；（2）参与任何临床试验；（3）关键临床信息缺失（如基线NIHSS评分、Glasgow昏迷量表）。治疗选择基于各中心的经验，无预设标准。血栓切除技术或器械的选择由神经介入专家决定。麻醉方案和tirofiban的使用主要依据操作者的经验。

**定义与结局**
神经功能缺损使用美国国立卫生研究院中风量表（NIHSS）评分评估。中风亚型根据ORG 10172急性中风治疗标准分类。改良脑缺血治疗（mTICI）评分用于评估再灌注情况，术后mTICI评分2b或3分视为成功再灌注。VBAO的估计阻塞时间指急性症状出现时间；若具体时间未知，则以最后一次观察到症状的时间为准。手术时间从腹股沟穿刺到成功再灌注或最后一次血管造影的时间计算。出血转化根据海德堡出血分类标准分类。症状性脑内出血（sICH）定义为随访影像中新出现的脑内出血，并伴有以下任一情况：（1）NIHSS总分增加4分以上；（2）NIHSS某项评分增加2分以上；（3）需要插管、半球切除术、外部脑室引流或其他重要医疗干预。功能结局在卒中发作后90天使用mRS评分评估，主要结局为mRS评分0-3分（理想结局）。次要结局包括功能独立（mRS评分0-2分）和mRS评分下降一级。安全结局包括死亡（卒中发作后90天内全因死亡）和治疗后48小时内sICH。

**统计方法**
连续变量以中位数和四分位数范围表示。分类变量以计数和百分比总结。采用逆概率治疗加权（IPTW）方法进行倾向评分加权，以平衡基线协变量。通过多变量逻辑回归分析为每位患者生成倾向评分和权重。计算倾向评分时，表1中列出的所有特征均作为协变量，但手术时间、麻醉选择、tirofiban使用及首次通过装置因其在BMM组中不可用而被排除。组间差异大小通过标准化均值差评估，标准化均值差>0.1视为有意义差异。构建以中心为随机效应的多变量混合逻辑回归模型，分析治疗分配与结局的关系。调整变量包括加权前标准化均值差大于0.1的变量以及临床已知的影响因素（年龄、性别、高脂血症、冠状动脉疾病史、卒中前或短暂性脑缺血发作史、入院NIHSS评分和Glasgow昏迷量表、后循环急性中风预后早期CT评分、阻塞部位、卒中前mRS评分、静脉溶栓、估计阻塞至腹股沟穿刺时间或入院时间以及卒中病因）。

**表1. 年龄≥80岁的BMM组与EVT组患者基线特征**
（数据详见原文）

**结论**
EVT可能在神经介入专家审慎操作下对年龄≥80岁的VBAO患者有益，但需进一步研究其最佳年龄界限。

**附录**
相关数据可向通讯作者请求获取。本报告符合STROBE指南。研究结果总结在表1中。在加权前90天，接受EVT治疗的患者与仅接受BMM治疗的患者在良好预后、功能独立性、死亡率、sICH和mRS评分方面没有差异。但是，EVT组的任何颅内出血风险更高（P = 0.016）。经过IPTW调整后，良好预后（P = 0.001）、功能独立性（P = 0.020）、死亡率（P = 0.004）以及90天的mRS评分（P = 0.001）方面存在显著差异，而任何颅内出血（P = 0.053）和sICH（P = 0.485）的风险在两组之间没有差异（表2）。图2展示了加权前后的90天mRS评分分布情况。

表2. 80岁及以上患者中BMM组与EVT组的预后比较。

**结果指标**
**未加权**
**IPTW后**
BMM（n=203）EVT（n=215）
P值
P值

- 成功再灌注：NA
- 192（89.3%）N/A
- 任何ICH：20（9.9%）40（18.6%）0.016
- 有症状ICH：16（7.9%）21（9.8%）0.613
- 良好预后：70（34.5%）76（35.3%）0.934
- 功能独立：59（29.1%）60（27.9%）0.878
- 90天mRS评分：5（2-6）5（2-6）0.553
- 死亡率：90（44.3%）107（49.8%）0.311

**注：**
BMM：最佳医疗管理；EVT：血管内治疗；ICH：颅内出血；mRS：改良Rankin量表。

图3. 加权前后的90天改良Rankin量表评分分布情况。
（A）加权前；（B）使用治疗概率逆加权后的加权结果。

接下来，我们进行了多变量混合逻辑回归分析以确定治疗方法与临床结果之间的关系。如表3所示，与BMM组相比，EVT组的良好预后（OR 1.74，95% CI 1.30-2.31，P < 0.001）、功能独立性（OR 1.49，95% CI 1.12-1.98，P = 0.006）的 odds显著较高，而死亡率（OR 0.65，95% CI 0.50-0.86，P = 0.002）的 odds较低。此外，EVT还与90天mRS评分的改善有关（cOR 1.51，95% CI 1.22-1.89，P < 0.001）。两组之间的任何颅内出血和sICH的发生率相当。

表3. 使用单变量、多变量和IPTW模型对80岁及以上患者的预后指标进行比较。

**敏感性分析**
对于因缺少90天mRS评分而被排除的12名患者，多重插补的结果与主分析一致（表S1）。此外，在85岁及以上的患者亚组中，EVT仍与改善的功能结果相关（表S2）。亚组分析显示，卒中严重程度不同的亚组（基线NIHSS ≤ 10 vs > 10）中，EVT治疗的益处有所不同，基线NIHSS评分较高的患者从EVT中获益更多。

**讨论**
本研究使用IPTW比较了80岁及以上急性VBAO患者接受EVT与单独BMM治疗的有效性和安全性，数据来自一项回顾性、多中心注册研究。我们发现，EVT不仅显著提高了良好预后和功能独立性的比例，还降低了死亡率，并且在IPTW分析后没有增加sICH的发生率。在EVT时代，80岁及以上患者中使用EVT的比例持续上升。然而，EVT在80岁及以上患者中的临床益处仍有待进一步验证。现有证据主要集中在比较老年患者与年轻患者接受EVT后的临床结果。不出所料，与年轻患者相比，老年患者接受EVT后的预后较差，这可能是由于临床脆弱性、并存疾病负担更重、缺血半影向核心区域转化更快、血管通路扭曲以及卒后神经可塑性降低以及卒后并发症风险增加所致。

在本次研究中，我们比较了接受单独BMM治疗的80岁及以上VBAO患者的结果，发现调整混杂因素后，EVT显著改善了这些患者的临床预后。我们的发现与Chen等人报道的NIS数据库结果不符。然而，NIS数据库存在明显不足：首先，良好预后的定义为出院回家，而非传统的mRS评分0-3；其次，NIS数据库中缺乏 plusieurs 关键临床协变量，包括治疗时间窗口、Glasgow昏迷量表和后循环急性卒中早期CT评分。这些关键混杂变量的缺失可能限制了统计功效。

关于出血并发症，我们的分析表明，EVT组和BMM组之间的出血风险相当。这一结果与NIS数据库的报告不一致。实际上，我们队列中的总体颅内出血风险高于NIS数据库，尤其是在BMM组中。我们推测，这至少部分与BMM组中静脉溶栓比例较高有关。此外，两种组间的sICH（已知的不利预后预测因子）没有差异。这些发现很重要，因为它们表明EVT是80岁及以上VBAO患者的安全治疗方法。

敏感性分析显示，EVT在85岁及以上VBAO患者中仍优于单独BMM。这一发现与HERMES亚研究的汇总分析结果一致，该研究基于七项前循环随机临床试验的数据。亚组分析显示，EVT在卒中更严重的患者（基线NIHSS > 10）中具有益处，而在卒中较轻的患者（基线NIHSS ≤ 10）中益处尚不明确。先前研究发现，亚洲人群中颅内动脉粥样硬化性狭窄是卒的主要原因，而在白种人群中心源性栓塞更为常见。然而，在当前队列中，心源性卒中的比例高达44.5%，几乎与颅内动脉粥样硬化性卒中的比例相当。80岁及以上VBAO患者中较高的心源性卒中比例可能与心房颤动这一与年龄相关的疾病有关，其患病率和发病率随年龄增加而增加。亚组分析未发现基于卒中机制的治疗效果差异。

我们研究的优点包括样本量大、涉及多个中心以及根据操作者经验选择患者，这可能更准确地反映了实际临床实践。但由于某些限制，应谨慎解读研究结果：首先，回顾性研究设计可能不可避免地引入了选择偏倚，因为进行EVT或BMM的决定并非基于前瞻性随机化；其次，尽管使用了倾向得分加权来平衡基线特征，并应用了混合逻辑回归模型调整混杂因素，但仍可能存在残余混杂因素（如临床脆弱性、认知障碍、白质病变等），这些因素可能高估了EVT的治疗效果；第三，我们队列中的中位治疗时间窗口小于5小时，因此无法确定我们的结果是否适用于更长的时间窗口。最后，缺乏急性期后的治疗信息，因此无法评估出院至90天随访期间的治疗方案对患者预后的影响。

**结论**
这项多中心研究表明，对于80岁及以上的VBAO患者，使用EVT可改善功能结果，且不增加sICH的风险。我们的结果表明，当神经介入专家谨慎评估时，EVT可能对80岁及以上的VBAO患者有益。但EVT在VBAO患者中的适用年龄阈值仍需进一步研究。