依赖小麦的运动诱发性过敏反应患者的致敏特征：过敏诊疗的实际要点

《JDDG: Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft》：Sensitization profiles in patients with wheat-dependent exercise-induced anaphylaxis: practical aspects for allergy workup

　　摘要

背景
小麦依赖性运动诱发性过敏（WDEIA）是在摄入小麦/麸质并在多种协同因子存在的情况下发生的。在这里，我们通过皮肤点刺试验（SPT）和针对小麦粉、麸质及各种小麦成分的特异性IgE（sIgE）检测，揭示了对不同小麦粉的致敏谱。研究结果与疑似WDEIA患者的病历和口服食物激发试验（OFC）结果进行了相关性分析。

患者与方法
回顾性地分析了60名对ω5-麦醇溶蛋白具有特异性免疫球蛋白E（sIgE）且有小麦摄入后过敏史的患者。

结果
在OFC后，WDEIA在约75%的患者中得到确认（38/60）。与轻微过敏症状的患者相比，有严重过敏史的患者对小麦粉的SPT反应（风团直径）更大。OFC结果无法通过针对各种小麦成分的sIgE预测；然而，在一部分患者中，ω5-麦醇溶蛋白和麸质的sIgE水平与过敏严重程度呈正相关。

结论
对于有过敏史的患者，详细询问病史至关重要。尽管SPT和sIgE可以帮助诊断，但只有OFC才能最终确认WDEIA的诊断。

引言
小麦（Triticum aestivum）因其多样的用途而在人类饮食中具有很高的价值，是全球种植最广泛的作物之一。因此，对小麦过敏的人面临相当大的挑战。这种过敏影响了大约3.6%的欧洲人口，并且是中欧成人食物诱发过敏的主要原因。
根据暴露类型、免疫机制和临床特征，已经描述了几种类型的小麦过敏。除了即时发作（儿童期）的小麦过敏外，还可能出现因吸入小麦粉引起的职业性哮喘或与使用化妆品相关的接触性荨麻疹，以及主要影响成人的小麦依赖性运动诱发性过敏（WDEIA）。
WDEIA的症状多种多样，包括荨麻疹、血管性水肿、呼吸困难、低血压、虚脱甚至休克。单独摄入小麦通常不会引发症状；只有在存在协同因子（如体力活动、酒精或使用阿司匹林和其他非甾体抗炎药（NSAIDs）的情况下才会发生过敏反应。确切的免疫机制尚不清楚。“累积性过敏”的概念可能是由于胃肠黏膜通透性和渗透压增加，从而降低了IgE介导的肥大细胞脱颗粒的阈值，促进了过敏原的吸收。
这些独特的特征往往导致较长的无症状期，使得确定小麦摄入与特定协同因子之间的联系变得复杂。这种疾病的罕见性和机制模糊性导致了频繁的漏诊或诊断延迟。因此，WDEIA应被视为特发性过敏、NSAID诱发过敏或间歇性荨麻疹患者的潜在鉴别诊断之一。
WDEIA的诊断包括仔细询问病史；使用小麦提取物和各种小麦粉进行皮肤点刺试验（SPT）；分析针对小麦成分的过敏原特异性IgE抗体（sIgE）；以及口服食物激发试验（OFC）。关于病史，应询问患者的具体症状以评估过敏的严重程度。此外，还需要考虑运动、酒精、压力或药物等协同因子。建议使用商业小麦提取物和原味小麦粉、麸质及其他谷物粉进行点刺试验。值得注意的是，原味小麦粉/麸质比商业小麦提取物具有更高的敏感性和特异性。
WDEIA的主要过敏原是ω5-麦醇溶蛋白（Tri a 19），它是小麦麸质成分的一部分，也是小麦籽粒中的主要储存蛋白。其他麸质过敏原包括α-、β-和γ-麦醇溶蛋白，以及高分子量和低分子量的谷蛋白亚单位，这些也在WDEIA患者中有所发现。
其他已知的小麦过敏原来自水溶性白蛋白/球蛋白组分，包括与烘焙师哮喘和其他食物过敏相关的脂质转移蛋白Tri a 14。Tri a 15是一种α-淀粉酶抑制剂蛋白，与烘焙师哮喘有关，但至今尚未在（疑似）WDEIA患者中进行研究。有趣的是，通常用于化妆品中的水解小麦蛋白（HWPs）也可能引起接触性荨麻疹；然而，摄入含有HWP的食物也可能导致过敏。
根据针对各种小麦成分（例如Tri a 14和Tri a 15）和HWPs的sIgE，WDEIA患者的致敏谱仍不清楚。WDEIA的 gold standard 是在医疗监督下进行的小麦/麸质及协同因子的OFC，尽管该方法耗时较长、可能存在假阴性结果以及严重过敏的风险。
尽管有证据表明反应阈值与sIgE水平之间存在相关性，但目前缺乏可靠的病史因素和SPT或sIgE结果来帮助预测OFC的结果或过敏的严重程度。此外，尽管已经确诊为WDEIA，许多患者仍会经历反复的过敏发作。
在这里，我们通过SPT和sIgE检测揭示了对不同小麦粉的致敏谱。这些结果与疑似WDEIA患者的病历（协同因子和过敏严重程度）及OFC结果进行了相关性分析。同时讨论了WDEIA患者过敏检测的实用方面。

患者与方法
在这项回顾性研究中，分析了德国明斯特大学皮肤科过敏诊所的患者数据。该研究获得了明斯特伦理委员会的批准（2023-559-f-S）。我们研究了2016年1月至2022年9月期间在我们科室接受咨询的60名疑似WDEIA连续患者。所有患者都有过敏史，并对ω5-麦醇溶蛋白具有敏感性，sIgE值≥0.35 kU/l。除了年龄和性别外，还根据Ring和Messmer的方法分析了病史，以评估过敏的协同因子和严重程度。从病史中确定了与过敏相关的协同因子频率；一名患者可能报告多个协同因子，每个协同因子只计算一次。SPT使用了德国汉堡ALK-Abelló公司的小麦提取物以及原味小麦粉、麸质和其他谷物粉。值得注意的是，原味小麦粉/麸质比商业小麦提取物具有更高的敏感性和特异性。
WDEIA的主要过敏原是ω5-麦醇溶蛋白（Tri a 19），它是小麦麸质成分的一部分，也是小麦籽粒中的主要储存蛋白。其他麸质过敏原包括α-、β-和γ-麦醇溶蛋白，以及高分子量和低分子量的谷蛋白亚单位，这些也在WDEIA患者中被发现。
其他已知的小麦过敏原来自水溶性白蛋白/球蛋白组分，包括脂质转移蛋白Tri a 14，它与其他脂质转移蛋白存在交叉反应，与烘焙师哮喘和其他食物过敏相关。Tri a 15是一种α-淀粉酶抑制剂蛋白，与烘焙师哮喘相关，但尚未在（疑似）WDEIA患者中进行研究。有趣的是，通常用于化妆品中的水解小麦蛋白（HWPs）也可能引起接触性荨麻疹；然而，摄入含有HWP的食物也可能导致过敏。
根据针对各种小麦成分（如Tri a 14和Tri a 15）和HWPs的sIgE，WDEIA患者的致敏谱仍不清楚。WDEIA的确诊金标准是在医疗监督下进行的小麦/麸质及协同因子的OFC，尽管这种方法耗时较长、可能存在假阴性结果以及严重过敏的风险。
尽管有证据表明反应阈值与sIgE水平之间存在相关性，但目前缺乏可靠的病史因素和SPT或sIgE结果来帮助预测OFC的结果或过敏的严重程度。此外，尽管已经确诊为WDEIA，许多患者仍会经历反复的过敏发作。
在这里，我们通过SPT和sIgE检测揭示了对不同小麦粉的致敏谱。这些结果与疑似WDEIA患者的病历（协同因子和过敏严重程度）及OFC结果进行了相关性分析。同时讨论了WDEIA患者过敏检测的实用方面。图3：在图示查看器或PowerPoint中打开

分析了对ω5-麦醇溶蛋白敏感的患者的皮肤点刺试验（SPT）结果，并根据口服食物挑战（OFC）的结果。
(a–c) 对ω5-麦醇溶蛋白敏感的患者的SPT结果（n = 60）。
(a) 小麦面粉提取物及其他天然面粉的SPT风团直径（毫米）。
(b) SPT阳性反应（风团直径≥3毫米）。
(c) 根据Ring和Messmer的标准，根据患者报告的病史，按过敏反应严重程度分层显示不同面粉的SPT风团直径；过敏等级较高的患者风团直径较大。
(d) 对于经OFC确诊的小麦依赖性运动诱发性过敏（WDEIA）的患者，其SPT风团直径高于OFC结果为阴性的患者（n = 28 vs n = 10）。水平线表示中位数。*p < 0.05（Mann–Whitney U检验）。根据Ring和Messmer的研究，III级过敏患者的面粉提取物、天然小麦面粉及水解小麦面粉的风团直径显著大于I级过敏患者（图3c）。有趣的是，在经OFC确诊的WDEIA患者中观察到天然面粉的风团直径有增大趋势（尤其是天然小麦面粉的风团直径明显大于OFC阴性患者，图3d）。在tIgE ≤ 230 kU/l的患者中，III级过敏患者的麦醇溶蛋白sIgE水平升高，但各种小麦成分的IgE水平并不能预测OFC的结果。

本研究共纳入60名对ω5-麦醇溶蛋白敏感（sIgE ≥ 0.35 kU/l）且有过敏史的患者。其中，tIgE的中位数为230 kU/l（图4a）。除了对ω5-麦醇溶蛋白的敏感性外，86.7%的患者对麦麸质sIgE ≥ 0.35 kU/l，53.3%的患者对小麦面粉sIgE呈阳性，35%的患者对水解小麦蛋白sIgE呈阳性，3.3%的患者对Tri a 14和Tri a 15也呈阳性（图4b）。对整个研究队列的分析未发现sIgE与报告的过敏等级或OFC结果之间存在显著相关性（图4c和4d）。在总IgE ≤ 230 kU/l的30名患者中（整个研究人群的中位tIgE），过敏等级较重的患者sIgE值有升高趋势（图4e）。值得注意的是，I级过敏患者组和III级过敏患者组的麦麸质sIgE水平有显著差异，但OFC结果无差异（图4f）。

分析了对ω5-麦醇溶蛋白敏感的患者针对各种小麦成分的特异性IgE水平，并根据口服食物挑战（OFC）的结果。（a）对ω5-麦醇溶蛋白敏感的患者（sIgE ≥ 0.35 kU/l，n = 60）的总IgE水平；水平线表示中位数（230 kU/l）。
(b) 针对各种小麦成分的特异性IgE水平。
(c) 根据Ring和Messmer的标准，根据病史中最严重的症状，按过敏严重程度分层显示特异性IgE水平。
(d) 经OFC确诊（n = 28）和OFC阴性（n = 10）患者之间的特异性IgE水平无差异。水平线表示中位数。
(e, f) 总IgE低于230 kU/l患者的各种小麦成分的特异性IgE水平。*p < 0.05（Mann–Whitney U检验）。将诊断临界值以下的值（< 0.1 kU/l）设为0.1 kU/l。对ω5-麦醇溶蛋白和水解小麦蛋白均sIgE ≥ 0.35 kU的患者（n = 21）的致敏谱与整个研究队列无差异，尽管其中位tIgE较高（在线补充图S3）。

对疑似WDEIA的患者进行过敏筛查通常包括详细的病史采集；SPT；sIgE分析；以及金标准——使用小麦/麦麸质的OFC。本研究在德国的一个过敏科全面描述了60名有过敏史和对ω5-麦醇溶蛋白sIgE ≥ 0.35 kU/l的患者。有趣的是，在我们的研究队列中，过敏严重程度在I至III级之间均匀分布（根据Ring/Messmer标准），大约每级各占30%。先前的研究报告显示，WDEIA患者中III级严重过敏的发病率分别为82.7%和63.6%。因此，在轻度过敏患者（例如，间歇性荨麻疹）中，WDEIA的鉴别诊断可能会被忽视，或者在WDEIA背景下发生的荨麻疹未被归类为过敏反应。为了术语的准确性，需要强调的是，在英文文献中，单纯的荨麻疹不被视为过敏反应。因此，提出了“依赖增强因素的小麦过敏”（WALDA）这一术语作为WDEIA的替代名称。值得注意的是，根据我们的经验，患者往往在反应发生前数小时才意识到摄入了小麦/麦麸质，而过敏发生的情况却记忆清晰。因此，与早期研究的结果一致，许多患者报告体力活动是过敏的主要诱因；然而，在与患者的交谈中也应积极询问酒精、非甾体抗炎药（NSAID）的使用、压力和温暖等因素。有趣的是，并非所有患者都报告体力活动为诱因（如先前研究所示），布洛芬（而非乙酰水杨酸）是最常报告的NSAID，可能是因为其易获得性和较少的副作用使其成为德国最常用的止痛药。

对于SPT，建议使用商业小麦提取物以及天然小麦面粉、麦麸质和其他谷物面粉的点刺试验。根据先前的研究，天然小麦和麦麸质产生的风团直径更大，阳性点刺试验的概率也更高。如前所述，我们的约75%的患者对斯佩尔特小麦面粉（Dinkel flour）的点刺试验呈阳性，这表明患者还需要避免含有斯佩尔特面粉的产品，因为可能存在交叉反应。有趣的是，过敏严重程度较高的患者风团直径更大，且在经OFC确诊的WDEIA患者中，麦麸质的风团直径显著升高。遗憾的是，由于患者数量较少，我们无法计算出临界值。所有患者中对ω5-麦醇溶蛋白的sIgE值最高，这证实了这一血清学参数对于WDEIA诊断的适用性。值得注意的是（根据先前研究），sIgE值无法预测过敏等级或OFC结果。然而，在一部分tIgE < 230 kU/l的患者中，对ω5-麦醇溶蛋白和麦麸质的sIgE值在过敏等级较重的患者中倾向于更高。WDEIA患者对水解小麦面粉和Tri a 15成分的致敏情况此前未进行研究。在我们的研究队列中观察到这种致敏现象，尤其是在总IgE较高的患者中；因此这种致敏可能并不具有实际意义。在我们的WDEIA患者队列中并未观察到对Tri a 15（一种α-淀粉酶抑制剂）的显著致敏。然而，在ω5-麦醇溶蛋白阴性的WDEIA患者中，水解小麦蛋白和Tri a 15可能起作用。在这里，我们没有调查其他麦麸质过敏原，包括α-、β-和γ-麦醇溶蛋白，或高分子量和低分子量的麦谷蛋白亚单位。属于水溶性白蛋白/球蛋白部分的脂质转移蛋白Tri a 14在某些ω5-麦醇溶蛋白阴性WDEIA患者中被发现具有相关性。对脂质转移蛋白（推荐的标记过敏原pru p 3）敏感的患者常常报告在摄入其他植物（而不仅仅是小麦/麦麸质）后发生过敏，但他们未被纳入我们的研究队列。确认WDEIA诊断的金标准是在医疗监督下使用小麦/麦麸质及其他诱因的OFC。值得注意的是，这项检查耗时较长，可能会产生假阴性结果，并且有引发严重过敏的风险。在我们的研究队列中（通过在线补充图S1中描述的诱发方案），我们观察到WDEIA在报告有II级和III级过敏史的患者中更易得到确诊。有趣的是（根据先前研究），针对特定小麦成分的较高sIgE值与阳性OFC结果无关，但在经OFC确诊的WDEIA患者中，麦麸质的风团直径显著升高。总体而言，在所有接受含麦麸质及其他诱因的OFC的患者中，约有75%的WDEIA得到确认——这一发现与其他研究的结果相当。

然而，不同的协议规定的每日最大麦麸质摄入量各不相同，范围从80克到96克不等。我们的OFC方案在第二天使用的麦麸质总量为122克。未来的研究应致力于优化OFC方案。仍需要可靠的参数来预测OFC结果。此外，未来的研究应关注WDEIA患者的长期预后，特别是那些OFC结果为阴性的患者。总之，WDEIA仍是一种罕见疾病，需要在多个方面进行进一步研究，包括发病机制、风险因素、诊断改进以及预防和治疗策略。

我们感谢明斯特大学生物统计与临床研究所的Robert Kwiecien在统计分析方面的帮助，感谢Melanie Behring和Anna Bielski进行SPT，感谢Sylvia Holtkamp和Tatjana Tarinski进行sIgE测量，同时也感谢过敏科的医生和护士们的帮助。开放获取资金由Projekt DEAL提供和支持。

**利益冲突声明**：无。