通过靶向丝氨酸/甘氨酸代谢来减轻IFN-γ和IL-22介导的炎症及银屑病中的细胞过度增殖

《Cell Death Discovery》：Targeting serine/glycine metabolism to attenuate IFN-γ- and IL-22-driven inflammation and hyperproliferation in psoriasis

　　

摘要

银屑病是一种慢性皮肤病，其特征是角质形成细胞过度增殖和炎症，主要受细胞因子IL-22和干扰素（IFN）-γ的驱动。这些细胞因子激活了信号转导子和转录激活因子（STAT）3和STAT1分子通路，导致角质形成细胞异常增殖、分化障碍以及炎症介质的产生增加。虽然IL-22/STAT3通路主要促进角质形成细胞去分化，但IFN-γ/STAT1-3信号通路反而会引起明显的炎症反应，尽管其对这些细胞具有抗增殖作用。最近的研究强调了丝氨酸/甘氨酸代谢在银屑病发病机制中的作用，因为它能够支持T细胞和角质形成细胞的增殖。此外，通过靶向丝氨酸羟甲基转移酶（SHMT）1/2酶来抑制丝氨酸的代谢，在咪喹莫德诱导的小鼠银屑病模型中减少了皮肤中炎症细胞的浸润。本研究探讨了丝氨酸代谢在银屑病中的作用，重点关注其对角质形成细胞增殖和炎症的影响。我们使用体外和离体模型，研究了叶酸竞争性细胞渗透抑制剂——丝氨酸羟甲基转移酶抑制剂1（SHIN1）对角质形成细胞增殖及对银屑病相关细胞因子IL-22和IFN-γ诱导的炎症信号通路的影响。结果发现，SHIN1在IL-22刺激下能够抑制角质形成细胞的增殖，并通过逆转IL-22的影响恢复了离体银屑病皮肤标本中的分化能力。SHIN1还能抑制IFN-γ诱导的促炎基因表达（如CXCL10、CXCL9、CCL5、CCL2、IL-6），并降低STAT3的激活水平，而对STAT1和细胞外信号调节激酶1/2的激活仅有轻微影响。在银屑病皮肤标本中，SHIN1还降低了Ki67、角蛋白16以及包括IL-17A、IL-22和IFN-γ在内的促炎细胞因子的表达。这些发现表明SHIN1作为一种针对代谢途径的抑制剂，在治疗银屑病及其他由细胞因子介导的皮肤病方面具有潜在疗效，为进一步探索新的治疗策略提供了理论依据。